Please use this identifier to cite or link to this item: doi:10.22028/D291-30295
Title: Vitamin D und die Alzheimer-Krankheit – Der Einfluss von Vitamin D auf die Prozessierung des Amyloid-Vorläufer-Proteins und die Aβ-Degradation
Author(s): Lehmann, Johannes
Language: German
Year of Publication: 2018
Place of publication: Homburg/Saar
DDC notations: 610 Medicine and health
Publikation type: Doctoral Thesis
Abstract: Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei der sich histopathologisch u.a. extrazelluläre amyloide Plaques zeigen. Diese bestehen aus aggregiertem Amyloid β (Aβ), das aus der sequentiellen Spaltung des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP) durch die β- und γ-Sekretase entsteht. Alternativ kann APP durch die α-Sekretase innerhalb der Aβ-Domäne geschnitten werden, wodurch die Entstehung des Aβ-Peptids verhindert wird. Die Aβ-Menge wird neben der Aktivität dieser Enzyme durch verschiedene Aβ-Degradationsenzyme, wie Neprilysin und IDE, bestimmt. Vitamin D ist ein Secosteroid, welches in der menschlichen Haut UVB-abhängig aus Cholesterin gebildet werden kann. Neben seiner klassischen Funktion im Calciumhaushalt und beim Knochenaufbau, zeigen neuere Studien, dass Vitamin D eine wichtige Rolle im zentralen Nervensystem zukommt. Hier wirkt es u.a. neuroprotektiv und antiinflammatorisch. Ein Vitamin D-Mangel wurde in diesem Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko an der Alzheimer-Demenz zu erkranken assoziiert. Da die molekularen Grundlagen dieses Sachverhalts weitestgehend unbekannt sind, wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss von Vitamin D auf den Aβ-Anabolismus und -Katabolismus systematisch mittels Expressionsanalysen, Bestimmung von Proteinspiegeln, sowie Enzymaktivitätsmessungen untersucht. Im in vivo Mausmodell führte eine leichte bis moderate Vitamin D-Mangelsituation (23%ige Reduktion im Vergleich zu den Kontrolltieren), wie sie typischerweise in der Bevölkerung beobachtet wird, zu einem signifikanten Anstieg von Aβ40 und Aβ42. Dies war auf eine gesteigerte β-Sekretaseaktivität, bedingt durch erhöhte BACE1-Proteinspiegel, zurückzuführen. Des Weiteren konnten tendenzielle Expressionssteigerungen einzelner γ-Sekretase-Untereinheiten (Nicastrin, Presenilin 2, Presenilin Enhancer 2) nachgewiesen werden. Die Aβ-Gesamtdegradation war signifikant reduziert. Passend kam es zu einer Expressions- und Aktivitätsreduktion von Neprilysin. Weitere Aβ-Degradationsenzyme, wie ECE-1 und -2 sowie ACE waren ebenfalls tendenziell in ihrer Expression reduziert. In vitro führte eine (supra-)physiologische Calcidiol-Supplementierung in SH-SY5Y- sowie N2a-Neuroblastomzellen zu einer signifikanten Aβ-Reduktion. In Übereinstimmung mit den in vivo Daten war dies auf eine reduzierte β-Sekretase- sowie γ-Sekretaseaktivität zurückzuführen. Die BACE1- und NCSTN-Expression waren signifikant reduziert. Gleichzeitig zeigte sich eine Steigerung der α-Sekretase-Gesamtaktivität. Die Aβ-Gesamtdegradation war zeitabhängig gesteigert. Dies war auch hier auf eine Erhöhung der Neprilysin-Expression und –Aktivität zurückzuführen. Des Weiteren kam es zu einer Erhöhung der IDE-Proteinspiegel sowie der Expression weiterer Aβ-degradierender Enzyme (ACE, CtsB, MMP-2 und -9). Zusammenfassend bedingt bereits ein leichter bis moderater Vitamin D-Mangel eine Zunahme der Aβ-Gesamtmenge durch negative Beeinflussung des Gleichgewichts zwischen Aβ-Produktion und –Degradation. Zudem könnte eine Supplementierung bei bereits ausreichender Vitamin D-Versorgung mit dem Ziel einer hochnormalen Calcidiol-Serumkonzentration einen zusätzlichen positiven Effekt auf die Aβ-Homöostase haben.
Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disorder which is histopathologically characterized by amyloid plaques. Those plaques are mainly composed of aggregated Amyloid-β (Aβ) which itself originates from the sequential proteolysis of the Amyloid-Precursor-Protein (APP) by shedding of the β- and γ-secretase. Alternatively APP can be cleaved within the Aβ domain by the α-secretase which prevents the formation of the Aβ-peptid. Beside the activity of these secretases, total Aβ is determined by various Aβ-degrading enzymes, like Neprilysin and IDE. Vitamin D is a secosteroid which arises from cholesterol in the human skin in dependency of UVB radiation. Its classic function is the regulation of the calcium balance and bone augmentation. However, recent studies show that Vitamin D plays a crucial role in the central nervous system by exhibiting neuroprotective and anti-inflammatory properties. In this context Vitamin D deficiency has been associated with an increased risk of developing Alzheimer’s dementia. Since the molecular background of this data is mostly unknown, we systematically investigated the impact of Vitamin D on Aβ anabolism and catabolism by determining the gene expressions, protein levels and enzyme activities. In the in vivo mouse model a mild to moderate hypovitaminosis D lead to a significant increase of Aβ40 and Aβ42. This was attributed to an increase of the β-secretase activity caused by an increased BACE1 protein level. In addition the gene expression of single subunits of the γ-secretase (Nicastrin, Presenilin 2, Presenilin Enhancer 2) showed an increasing trend. Total Aβ degradation was significantly reduced. Appropriately, the expression and enzyme activity of Neprilysin was decreased. Further Aβ-degrading enzymes, like ECE-1 and -2, as well as ACE showed a reduction by trend. In vitro a (supra-) physiological Calcidiol supplementation of SH-SY5Y and N2a neuroblastoma cells lead to a significant Aβ reduction. In line with the in vivo data this was attributed to a reduction of the β- and γ-secretase activity. BACE1 and Nicastrin gene expressions were significantly decreased. Simultaneously, there was an increase of total α-secretase activity. Aβ-degradation was increased in a time dependent manner, which again was caused by a raised Neprilysin gene expression and enzyme activity. Furthermore, the IDE protein levels were increased as well as the gene expression of other Aβ-degrading enzymes ((ACE, CtsB, MMP-2 und -9). Taken together a mild to moderate hypovitaminosis D already seems to increase the total Aβ amount by negatively influencing the balance between Aβ production and degradation. In addition a supplementation under already sufficient Vitamin D conditions with the aim of high normal Calcidiol serum concentrations could affect the Aβ homeostasis in a positive way.
Link to this record: urn:nbn:de:bsz:291--ds-302959
hdl:20.500.11880/28705
http://dx.doi.org/10.22028/D291-30295
Advisor: Hartmann, Tobias
Date of oral examination: 16-May-2019
Date of registration: 17-Feb-2020
Faculty: M - Medizinische Fakultät
Department: M - Neurologie und Psychiatrie
Professorship: M - Prof. Dr. Tobias Hartmann
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