Please use this identifier to cite or link to this item: doi:10.22028/D291-30294
Title: Prospektive Untersuchung zur Inzidenz und klinischen Manifestation der TSC-Neuerkrankung bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland
Author(s): Mann, Lilian Lisa
Language: German
Year of Publication: 2018
Place of publication: Homburg/Saar
DDC notations: 610 Medicine and health
Publikation type: Doctoral Thesis
Abstract: Die Tuberöse Sklerose Komplex Erkrankung (TSC) ist eine seltene Multisystemer-krankung, die durch Mutationen des mTOR-Signalwegs (mammalian target of rapamycin) verursacht wird. 2013 wurden die revidierten, diagnostischen Kriterien der TSC-Erkrankung publiziert. Daten zur Inzidenz der TSC-Erkrankung sowie der klinischen Präsentation in Deutschland sind jedoch nur begrenzt verfügbar. Des Wei-teren wurden in den meisten bisher publizierten Studien ältere Diagnosekriterien verwendet. Das Ziel dieser Studie war es, aktuelle Daten zur Inzidenz der definitiven und mögli-chen TSC-Erkrankung sowie des Alters bei Erstdiagnose bei Kindern und Jugendli-chen in Deutschland zu generieren. Des Weiteren sollte die klinische Symptomatik der TSC-Erkrankung ermittelt werden und die erhobenen Daten mit vorherigen epi-demiologischen Daten verglichen werden. In Zusammenarbeit mit der Erhebungseinheit für Seltene Pädiatrische Erkrankungen in Deutschland (ESPED) wurde mittels Fragebogen eine prospektive, deutschland-weite Beobachtungsstudie durchgeführt. Über einen Zeitraum von zwei Jahren (03/2015-02/2017) wurden Patienten bis zum Alter von 18 Jahren mit einer neu diag-nostizierten definitiven oder möglichen TSC-Erkrankung (klinisch und/oder genetisch diagnostiziert) erfasst. Dabei wurden die revidierten diagnostischen Kriterien der TSC-Erkrankung aus dem Jahr 2013 verwendet. Bei einer Fragebogen-Rücklaufrate von 90% konnten insgesamt 86 Patienten in die-se Studie eingeschlossen werden (55.8% männlich, 44.2% weiblich). Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose lag bei sechs Monaten (Spanne: fünf Monate vor Geburt – 197 Monate). Bei 73.3% konnte eine definitive Diagnose anhand klini-scher Kriterien gestellt werden, 26.7% waren Verdachtsdiagnosen. In 22.1% wurde eine mögliche TSC-Erkrankung anhand kardialer Rhabdomyome im pränatalen Ult-raschall diagnostiziert. Die drei häufigsten klinischen Symptome, die zum Diagnose-zeitpunkt vorlagen, waren in 73.3% der Fälle zerebrale Manifestationen, wobei 95.2% der Betroffenen Krampfanfälle entwickelten (Gesamtprävalenz von Krampfanfällen in der Studienkohorte 69.8%), in 58.1% lagen Hautauffälligkeiten vor (am Häufigsten waren hier mit 92% hypomelanotische Flecken) und bei der Hälfte aller Betroffenen kardiale Rhabdomyome. Kardiale Rhabdomyome waren in 25.6% der Fälle (12.8% aller diagnostizierten Patienten) mit Herzrhythmusstörungen assoziiert. Es konnte eine Altersabhängigkeit bezüglich des Auftretens der TSC-Symptome festgestellt werden. In 53.5% der Fälle wurde eine genetische Untersuchung durchgeführt, bei der in 58.7% eine TSC2-Mutation bestätigt wurde. Des Weiteren konnte in 21.7% der Fälle eine TSC1-Mutation nachgewiesen werden; in 19.6% fiel die genetische Diag-nostik negativ aus. Das häufigste diagnostische Mittel zur Detektion einer TSC-Erkrankung war die Echokardiografie (90.7%). Die jährliche Mindestinzidenzrate be-trug circa 1 zu 17.785 Geburten; die für Meldelücken korrigierte Inzidenz wird auf-grund der vorliegenden Daten auf 1:6.760-1:13.520 Lebendgeburten in Deutschland geschätzt. Dies ist die erste Studie, die die Inzidenz und klinische Präsentation der TSC-Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland prospektiv erhebt und da-bei die aktualisierten diagnostischen Kriterien aus dem Jahr 2013 nutzt. In der pros-pektiven Beobachtungsstudie zeigte sich im Vergleich zu vorausgegangenen Studien ein niedrigeres Alter bei Erstdiagnose. Dies kann neben der Altersbeschränkung der Studie auf <18 Jahre insbesondere auf eine hohe Anzahl an pränatalen Diagnosen mittels des Nachweises von kardialen Rhabdomyomen zurückgeführt werden. Ein frühes Erstdiagnosealter ermöglicht dabei die frühzeitige Durchführung effektiver Therapien in dieser Patientenkohorte. Dies trifft insbesondere auf zerebrale Krampf-anfälle zu, die das häufigste Erstsymptom in unserer Studienkohorte darstellten und eine zeitnahe Initiierung einer antikonvulsiven Therapie erfordern, da das Auftreten von epileptischen Anfällen und deren insuffiziente Behandlung mit einer relevanten Verschlechterung der Prognose einhergehen.
Tuberous Sclerosis Complex (TSC) is a rare multisystem disorder caused by muta-tions of mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway. In 2013, diag-nostic criteria for TSC were revised. However, data on the incidence and clinical presentation of TSC in Germany are limited. In cooperation with the German Paediatric Surveillance Unit for Rare Disease (ESPED), a prospective, national surveillance study in Germany was performed, us-ing questionnaires. Patients up to the age of 18 years with a new diagnosis of definite or possible TSC (clinical and/or genetic) were included over a 2-year-period (03/2015–02/2017). For this purpose, the current revised criteria for TSC were used. The aims of this study were to generate up-to-date data on the incidence of definite or possible TSC and the age at first diagnosis. Furthermore, it was our goal to de-scribe clinical characteristics of TSC disease and to compare these findings to previ-ously published data. The response rate was 90%, and subsequently a total of 86 questionnaires of pa-tients with a definite or possible diagnosis of TSC were included in our final data analysis (55.8% male, 44.2% female). Median age at first diagnosis was six months (range: five months before birth – 197 months of age). In 73.3%, criteria for definite diagnosis were fulfilled, 26.7% met criteria for a possible diagnosis. In 22.1% of pa-tients, an antenatal diagnosis of TSC disease (possible) was made by in utero echo-cardiography demonstrating cardiac rhabdomyoma. The three most common clinical features at diagnosis of TSC were central nervous system involvement in 73.3% of patients, among these 95.2% experienced seizures (with an overall seizure preva-lence of 69.8%). Cutaneous involvement was existent in 58.1% of patients (with the most common lesion being hypomelanotic macules in 92%) and cardiac rhabdomyoma in half of the patients. The presence of cardiac rhabdomyoma was associated with cardiac arrhythmias in 25.6% (12.8% of all diagnosed patients) in our cohort. An age-dependent occurrence of TSC manifestations could be demonstrated. In 53.3% of patients, a genetic study was performed detecting 58.7% TSC2 muta-tions and 21.7% TSC1 mutations while in 19.6% genetic testing was negative. The most common diagnostic tool was echocardiography in 90.7%. The annual incidence rate of definite or possible TSC is estimated at a minimum of 1:17.785 live births. However correcting for underreporting, the estimated incidence rate of definite or possible TSC is approximately 1:6.760–1:13.520 live births in Germany. This is the first study that prospectively assessed the incidence and clinical charac-teristics of TSC disease in children and adolescents in Germany using the updated diagnostic criteria of 2013. This prospective surveillance study demonstrates a lower age at first diagnosis when compared to previous reports. In addition to a possible bias due to the used age category of included patients (< 18 years) in this study, the younger age at initial diagnosis may be caused by a high rate of antenatally diag-nosed patients. Early age at first diagnosis bears the potential for implementing effective therapies at an earlier stage. This aspect is most relevant with regard to the occurrence of sei-zures, which were the most common first clinical symptom in our cohort, and require an early initiation of anti-epileptic drugs, since seizures and their insufficient treat-ment are associated with impaired outcome.
Link to this record: urn:nbn:de:bsz:291--ds-302944
hdl:20.500.11880/28704
http://dx.doi.org/10.22028/D291-30294
Advisor: Meyer, Sascha
Date of oral examination: 16-May-2019
Date of registration: 17-Feb-2020
Faculty: M - Medizinische Fakultät
Department: M - Pädiatrie
Professorship: M - Prof. Dr. Michael Zemlin
Collections:SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes

Files for this record:
File Description SizeFormat 
Prospektive Untersuchung zur Inzidenz.pdf1,39 MBAdobe PDFView/Open


Items in SciDok are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.