New applications of dynamic combinatorial chemistry to medicinal chemistry

Abstract

Die Verwendung dynamisch kombinatorischer Chemie (DCC) in medizinisch-chemischen Projekten kann eine sehr hilfreiche Strategie sein, um Anknüpfungspunkte für die Wirkstoffentdeckung zu finden. 14-3-3 Proteine spielen eine Rolle in verschiedenen Krankheiten und vielen biologischen Prozessen. Proteine dieser Familie beteiligen sich an Protein-Protein-Interaktionen (PPIs) und können die Aktivität der Bindungspartner sowohl hoch- als auch herabregulieren. Eine andere Familie relevanter Targets sind die Glukansucrasen, welche wichtige Enzyme in der Initiierung und Entwicklung von kariogenen dentalen Biofilmen, allgemein bekannt als Plaque, sind. In den letzten beiden Kapiteln wurde Endothiapepsin für Protein-vermittelte DCC (ptDCC) verwendet. Endothiapepsin gehört zur Familie der Aspartylproteasen, welche zum Beispiel an der Reifung des HIV Viruspartikels beteiligt sind. Im Verlauf dieser Arbeit fokussieren wir uns auf die Anwendung von DCC in verschiedenen Projekten. Die Hauptleistungen sind: 1) die Beschreibung des hausinternen DCC-Protokolls, in welchem Aspekte wie Löslichkeit von Bausteinen und Produkten, Proteinstabilität und weiteres wichtige zu beachten sind, 2) die Anwendung von Acylhydrazon-basierter DCC auf zwei Targets, eine Glukansucrase und ein PPI-Target, 3) die Identifikation kleiner Moleküle, die PPIs von 14-3-3/ Synaptopodin stabilisieren, 4) die Erweiterung des Reaktionsspielraums der ptDCC durch zwei zusätzliche Reaktionen: Nitron- und Thiazolidinbildung.

Applying dynamic combinatorial chemistry (DCC) to medicinal chemistry projects can be a helpful strategy for finding starting points in the drug-discovery process. As relevant drug target, 14-3-3 proteins play a role in several diseases and many biological processes. Proteins of this family engage in protein-protein interactions (PPIs), and can up-or down-regulate their binding partner’s activity. Another family of relevant targets are glucansucrases, which are important enzymes in the initiation and development of cariogenic dental biofilms, commonly known as dental plaque. In the last two chapters, endothiapepsin was used for protein-templated DCC (ptDCC). Endothiapepsin belongs to the family of the aspartic proteases, which are involved in for example the maturation of the HIV virus particle. Throughout this thesis, we focus on applying DCC to various projects. The main achievements are: 1) the description of the in-house protocol of DCC, in which aspects like solubility of building blocks and products, protein stability and more need to be taken in to account, 2) the application of acylhydrazone-based DCC to two targets, a (PPI)-target and a glucansucrase, 3) the identification of small-molecules, which stabilise PPIs of 14-3-3/ synaptopodin, 4) expanding the reaction toolbox of ptDCC by two additional reactions: nitrone and thiazolidine formation.