Blutungsgefahr unter Argatroban zur Antikoagulation in der frühen postoperativen Phase nach kardiochirurgischen Eingriffen im Vergleich zu Heparin

Abstract

Die Verwendung von Argatroban nach Herz-Thorax-chirurgischen Eingriffen als alternatives postoperatives Antikoagulans zu Heparin ist bisher wenig untersucht. Argatroban ist ein di-rekter Thrombininhibitor, der hepatisch metabolisiert wird. Die Steuerung der Antikoagulation mit Argatroban ist schwierig bei Leberfunktionsstörung und bei kritisch Kranken, zudem exis-tiert kein Antidot. Zahlen zu Blutungskomplikationen bei Patienten nach Herz-Thorax-chirurgischen Eingriffen im Vergleich zur Standardantikoagulation mit Heparin sind nicht be-schrieben. Ziel dieser Arbeit war es, einen quantitativen Vergleich der Blutungsraten unter Argatroban und Heparin in der frühen postoperativen Phase nach Herz-Thorax-chirurgischen Eingriffen anzustellen sowie mögliche Ursachen dafür aufzuzeigen. Ausgewertet wurden die Daten von 215 Patienten, die zwischen 02/2010 und 03/2011 am Universitätsklinikum des Saarlandes eine Herz-Thorax-chirurgische Operation erhielten, nachfolgend mindestens 48 Stunden auf der Intensivstation verbrachten und dort mit Heparin (n=143) oder Argatroban (n=43) antikoaguliert oder im Verlauf von Heparin auf Argatroban umgestellt wurden (n=29). Als Blutungskomplikation wurden in der Akte dokumentierte Blutungen, ein Hb-Abfall ≥ 2g/dl innerhalb von 72 Stunden ohne Verdünnung (MW d. Volumenbilanz + 1 SD) oder ein erhöh-ter EK-Verbrauch/Tag (MW + 2 SD) gewertet. Die prä- sowie postoperative Leberfunktion wurde über MELD- und Child-Pugh-Scores sowie Bilirubin-, GOT-, GPT- und gGT-Werte erfasst. Zum Gerinnungsmonitoring wurden die aPTT sowie Thrombozytenzahlen dokumen-tiert. Basisdaten der OP sowie das postoperative Outcome der drei Gruppen wurden mitei-nander verglichen. In einem zweiten Schritt wurden potentiell bedeutende Parameter wie die Krankheitsschwere, das Alter etc. mit dem Auftreten einer Blutungskomplikation korreliert und zuletzt eine multivariate logistische Regressionsanalyse durchgeführt, um den Einfluss aller Parameter auf das tatsächliche Blutungsrisiko zu messen. Insgesamt traten 57 Blutungsereignisse auf. 2,5-mal häufiger und somit signifikant waren Argatroban- und Wechsler-Patienten als die Heparin-Gruppe betroffen (46,5% und 41,2% vs. 17,5%; p<0,001 und p=0,011). Das Blutungsrisiko zeigte sich in der Argatroban-Gruppe zu-nächst deutlich erhöht (OR: 4,1 p<0,001). Der Vergleich der Krankheitsschwere (SAPS II-Score), postoperativer Leberfunktion, Thrombozytenzahlen, Komorbiditäten und OP-Dauer fiel jedoch deutlich zu Ungunsten der Argatroban-Patienten aus. Diese Parameter sowie das Patientenalter zeigten zudem in Korrelationsanalysen einen Einfluss auf das Risiko einer Blutungskomplikation. In einem an diese Confounder adjustierten Modell relativierte sich das erhöhte Blutungsrisiko unter Argatroban (OR: 2,2 p=n.s. (0,06)) und blieb auch nach Hinzu-nahme weiterer Faktoren in der Sensitivitätsanalyse nicht signifikant erhöht. Im Zuge der näheren Untersuchung des Zeitpunkts einer Blutungskomplikation zeigte sich, dass rund die Hälfte der Blutungskomplikationen vor dem Start der Antikoagulation aufgetre-ten war. Da die Gruppenzugehörigkeit aber auf Basis des im Verlauf verwendeten Antikoa-gulans definiert wurde, kam es zu der scheinbar erhöhten Blutungsrate unter Argatroban. Gerade bei Patienten, die mit Argatroban antikoaguliert wurden, lag der Anteil des Auftretens einer Blutungskomplikation vor Beginn der Antikoagulation bei rund 70%. Ein daher nochmals vorgenommener Vergleich zwischen Patienten mit Blutungskomplikation nach Starten der Antikoagulation mit denjenigen, welche zu keinem Zeitpunkt auf der Inten-sivstation eine Blutungskomplikation aufwiesen, bestätigte die Annahme, dass weniger das postoperativ applizierte Antikoagulans, sondern vielmehr begleitende Faktoren wie Komorbi-ditäten, Krankheitsschwere und Gerinnungsparameter maßgeblichen Einfluss auf das Blu-tungsrisiko haben. Anhand der Daten kann daher festgestellt werden, dass es postoperativ nach Herz-Thorax-chirurgischen Eingriffen zu Blutungskomplikationen kam, noch ehe eine Antikoagulation ge-startet wurde. Blutungskomplikationen zeigten sich zudem deutlich abhängig von Faktoren der Gerinnung, des Alters oder der Krankheitsschwere. Unter Berücksichtigung der vorge-nannten Aspekte war die Zahl der eingeschlossenen Patienten zu gering, um statistisch vali-de Angaben zum tatsächlichen Blutungsrisiko unter Argatroban im Vergleich zu Heparin ma-chen zu können. Allerdings zeigte sich unter Argatroban kein erkennbar erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen. Aufgrund eines bislang fehlenden Antidots sollte die Indikation zur Gabe von Argatroban zur postoperativen Antikoagulation nach Herz-Thorax-chirurgischen Eingriffen jedoch weiterhin individuell evaluiert und kritisch geprüft werden.

The use of argatroban after cardiac surgery as an alternative postoperative anticoagulant to heparin has been poorly studied. Argatroban is a direct thrombin inhibitor that is hepatically metabolized. Controlling the anticoagulation with argatroban is difficult in liver dysfunction and critically ill patients, in addition, there is no antidote. There are no studies reporting num-bers of bleeding complications in patients undergoing cardiac surgery compared to standard heparin anticoagulation. The aim of this study was to provide a quantitative comparison of bleeding events among argatroban and heparin in the early postoperative setting after cardi-othoracic surgery, as well as the identification of possible causes. Data were evaluated from 215 patients who underwent cardiothoracic surgery at Saarland University Hospital between 02/2010 and 03/2011, subsequently spent at least 48 hours in the intensive care unit and were treated with heparin (n = 143) or argatroban ( n = 43) or switched from heparin to argatroban during their ICU stay (n = 29). Bleeding complication was defined as documented bleeding complications, decrease of he-moglobine by more than 2 g/dl without dilution (mean value of volume balance plus one standard deviation) or increased need of red blood cell transfusion/day (average transfusion rate + 2 standard deviations). Pre- and postoperative liver function was assessed by MELD and Child-Pugh scores as well as bilirubin, GOT, GPT and gGT values. Coagulation was monitored by aPTT and platelet counts. Basic surgical data and the postoperative outcome of the three groups were compared. Secondary potentially significant parameters, such as disease severity, age etc. were corre-lated with the incidence of bleeding complications and finally a multivariate logistic regression analysis was performed to measure the influence of all parameters on actual bleeding risk. A total of 57 bleeding events occurred. Argatroban and switched patients were 2,5 times more often and significantly more affected than the heparin group (46,5% and 41,2% vs. 17,5%, p <0,001 and p = 0,011). The risk of bleeding initially was significantly increased in the argatroban group (OR: 4,1 p <0,001). However, comparison of disease severity (SAPS II score), postoperative liver function, platelet counts, comorbidities and duration of surgery was significantly less favourable among argatroban patients. These parameters as well as the age of the patient showed an influence on the risk of bleeding complications in correlation analyzes. Including these confounders the increased bleeding risk with argatroban was re-duced (OR: 2,2 p = n.s. (0,06)), and was not longer significantly higher, even after additional factors were included in the sensitivity analysis. Closer examination of the time point of a bleeding complication revealed that approximately half of the bleeding complications occurred prior to initiation of anticoagulation. However, since group affiliation was defined on the anticoagulant used in the course, argatroban ap-peared to have an increased bleeding rate. Especially in patients who were anticoagulated with argatroban, around 70% of bleeding complications occurred before initiation of antico-agulation. Therefore, a further comparison between patients with bleeding complications after starting the anticoagulation with those who had no bleeding complication at any time at intensive care unit, confirmed the assumption that less postoperatively applied anticoagulant, but ra-ther concomitant factors such as comorbidities, disease severity and coagulation parameters have a significant influence on the risk of bleeding. Based on this study, it can therefore be established that postoperative bleeding complica-tions after cardiothoracic surgery occur even before anticoagulation is started. Bleeding complications were also significantly dependent on factors of coagulation, age or disease severity. Taking into account the above-mentioned aspects, the number of patients included was too small to provide statistically valid information on the actual risk of bleeding under argatroban compared to heparin. However, argatroban was not associated with a significant-ly increased risk of bleeding complications. However, due to the lack of an antidote, the indi-cation for the administration of argatroban for postoperative anticoagulation after cardiotho-racic surgery should actually be individually and critically evaluated.