Die palliative Therapie von Dyspnoe mit transdermal appliziertem Buprenorphin

Abstract

1.1 Zusammenfassung In der Arbeit haben wir die Wirkung von transdermal appliziertem Buprenorphin auf die Reduktion von Dyspnoe untersucht. Nach aktuellem Wissensstand sind Opioide erste Wahl in der Behandlung von Dyspnoe. Dabei kommen unterschiedliche Substanzen und Applikationsarten zum Einsatz, die jeweils Vor- und Nachteile mit sich bringen. Buprenorphin zeichnet sich dabei als langwirksam und wirkstark aus, transdermale Applikation als nicht-in-vasiv und einfach in der Handhabung. Die Arbeit untersucht als Pilotversuch trans-dermal appliziertes Buprenorphin im Hinblick auf Effektivität und Sicherheit und schließt daraus, ob es sich als vorteilhafte Alternative zu den bereits etablierten medi-kamentösen Behandlungsoptionen einsetzen lässt. Dazu wurden ab Januar 2016 bis März 2017 Patienten mit therapierefraktärer Dyspnoe befragt, die stationär am Universitätsklinikum Homburg behandelt wurden. Alle Patienten waren opioidnaiv, um die Ergebnisse nicht zu verzerren. Erhoben wur-den neben einer allgemeinen Anamnese den üblichen statistischen Kenngrößen:  numerische Analogskalen für Ruhedyspnoe und maximale Dyspnoe  die Medical-Research-Council Breathlessness-Scale  Vitalzeichen (Atem- und Pulsfrequenz, periphere Sauerstoffsättigung)  mögliche neue auftretende Nebenwirkungen (Sedierung, Obstipation, Übel-keit) Zu Beginn wurde so ihre Dyspnoe erfasst und darauf ein Buprenorphinpflaster der Stärke 2,5μg/h bzw. 5μg/h appliziert. Falls notwendig, wurde die Behandlung durch ein kurz-wirksames Opioid zur Durchbrechung von Dyspnoeattacken ergänzt. Diese Kombination ist zurzeit Standard der Dyspnoetherapie durch das Zentrum für Palli-ativmedizin Homburg. In einem Zeitraum von 48 bis 72 Stunden nach Applikation wurde die Symptomlast erneut gemessen und die subjektive Zufriedenheit erfragt. Diese einfach gehaltene Messung war trotz des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums (MRC 4: 11.5%, MRC 5: 88.5%) geeignet, um die Dyspnoe zu erfassen. Von insgesamt N=26 Patienten, die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllten, konnten N=21 im Zeitraum vom 29.01.2016 bis 06.03.2017 erneut anamnestiziert werden. Das durchschnittliche Alter der Patienten betrug im Mittel 70,04 Jahre (SD± 8,9 Jahre). Der durchschnittliche BMI betrug 24,93 kg/m² (SD ± 5,54 kg/m²).Die Beobachtung wurde also hauptsächlich an relativ alten, normalgewichtig bis präadi-pösen Patienten mit einer malignen Erkrankung (19 von 21 Patienten) erhoben. Initial hatten die Patienten mit einem durchschnittlichen Wert von 6,24 Punkten auf der nummerischen Analogskala eine hohe Symptomlast durch Ru-hedyspnoe. Postinterventionell konnten wir eine signifikante Reduktion (p<,000) der basalen Dyspnoe um durchschnittlich 3,1 Punkte auf einen Wert von 3,14 Punkten erfassen, auch die Intensität der Dyspnoeattacken konnte signifikant (p<,001) redu-ziert werden. Zusätzlich konnten wir Veränderungen der Vitalparameter erfassen: Die Atemfrequenz fiel signifikant (p<,000) von 27,29 pro Minute auf 20,1 pro Minute in hochnormale Bereiche, die Pulsfrequenz fiel um 7,3 Schläge pro Minute (p<,001). Dabei stieg die periphere Sauerstoffsättigung signifikant (p<,009) an. Wir schließen daraus einen positiven Effekt der Behandlung sowohl auf die subjektiv empfundene Dyspnoe, als auch auf die Pathophysiologie: Durch die Ver-minderung stressinduzierter Hyperventilation und Tachykardie lässt sich der Sauer-stoffverbrauch senken und die kardiopulmonale Situation verbessern. Unterstützt wird dies durch die angegebene Zufriedenheit der Patienten: Ein Großteil (85,7%) war zufrieden mit der Behandlung und würde diese in gleicher Form noch einmal wählen (81,0%). Dies ist besonders angesichts der palliativen Therapieintention von großem Stellenwert. Es traten keine schweren Nebenwirkungen (Atemdepression, Vi-gilianzminderung) auf, die einen Abbruch der Therapie erforderlich gemacht hätten. Die typischen Opioidnebenwirkungen wie Übelkeit und Obstipation traten nur selten auf und waren mit den gängigen Methoden und Medikamenten gut beherrschbar. Manche Patienten verspürten Mundtrockenheit oder leichten Schwindel, 85,7% der Patienten blieben jedoch im Beobachtungszeitraum frei von Nebenwirkungen. Besonders profitiert haben Patienten mit initial starker basaler Dyspnoe. Diese ging mit hohen Atem- und Pulsfrequenzen einher. Die Zusammenschau dieser Parameter in Kombination mit der subjektiven Einschätzung ist zur Bewertung des Behandlungserfolges sinnvoll. Nachteilig waren die unzureichende Reduktion der Dyspnoeattacken und der lange Zeitraum bis zum Wirkeintritt. Hier eignet sich transdermal appliziertes Bupren-orphin unserer Meinung nach nicht bzw. nur in Kombination mit einem schnell wirk-samen Opioid. Da keine gravierenden Nebenwirkungen im beobachteten Zeitraum auftraten, können wir von einer sicheren Behandlung sprechen. Entgegen der vor-handenen Möglichkeit erhalten zu viele Patienten immer noch zu lange keine adäquate Versorgung ihrer Dyspnoe: Auch wir konnten in unserer Untersuchung zeigen, dass die Patienten trotz hoher Symptomlast bis zum Kontakt mit dem palliativen Konsili-ardienst bzw. bis zur Behandlung auf der Palliativstation zuvor keine symptomatische Therapie erhalten hatten. Abschließend halten wir fest, dass transdermal appliziertes Buprenorphin ge-eignet ist, Ruhedyspnoe effizient zu senken. Dazu sollte es frühzeitig angewandt wer-den, da es für schwerste Formen der Dyspnoe aufgrund seiner Pharmakokinetik und –dynamik nicht geeignet ist. Eine Kombination mit einem schnell wirksamen Opioid ist dann effizienter und sinnvoll, um auch Dyspnoeattacken suffizient zu behandeln. Die Verwendung von transdermal appliziertem Buprenorphin zur Behandlung der Ruhedyspnoe ist gegenüber anderen Behandlungsformen teils von Vorteil und bietet daher vielversprechende Aussichten für die ambulante palliativmedizinische Versor-gung. Angesichts der immer noch vorhandenen, ungerechtfertigten Zurückhaltung in der Therapie von Dyspnoe zeigt diese Untersuchung, dass wirksame und sichere Me-thoden verfügbar sind. Weitere Untersuchungen über einen längeren Zeitraum, gegen ein Placebo und im Vergleich mit den etablierten Methoden sind nötig. Dazu müssen mehr Pati-enten beobachtet werden bzw. mehr Ärzte eine konsequente Behandlung von thera-pierefraktärer Dyspnoe mit Opioiden durchführen.

1.2 Summary This clinical investigation measures the effect of transdermal applied buprenorphine on the reduction of dyspnea. Until now opioids are used as first-line drugs for the treatment of refractory dyspnea. Therefore different agents and routes of application are used. Each one has several advantages and disadvantages. Buprenorphine is a potent and long-acting opi-oid, transdermal application is non-invasive and easy in use. We investigated, if trans-dermal applied buprenorphine is a safe and efficient possibility to treat terminal dysp-nea. It might could be a helpful option instead of using the established ways. From January 2016 to March 2017 we included all adult terminal ill patients with refractory dyspnea at University Hospital of Saarland, Homburg, Germany. They had to be opioid-naive because we used low-dose TD-BUP. Otherwise results would have been distorted/biased. Among a general anamnesis following parameters were assessed:  NAS (numerical analogue scale) from 0 to 10 points for base-line and maxi-mum dyspnea, even though for symptom-burden  MRC-breathlessness-scale  Vital signs: breathing frequency (BF), pulse frequency (PF) and peripheral ox-ygen saturation (SpO2)  Possible side effects like nausea, constipation and fatigue Afterwards the therapy with low-dose TD BUP (Norspan® 2.5μg/h or 5.0μg/h) was started. Only if necessary, 100μg oral fentanyl for treatment of maximum dyspnea-attacks was added (19.2% of cases). Between 48 and 72 hours later the patients were surveyed again. Among the assessed parameters of the first anamnesis the patients should additionally give their own opinion about the treatment and if they felt re-lieved. For this we used Likert-scales. This simple way of assessment was appropriate for most of the patients, although they have been compromised by their dyspnea. After five patients had to be excluded from the study (e.g. because of death or palliative sedation), we could include N=21 patients, thereof 53.8% women. Most patients (92%) have been cancer patients, 61.9% had primary lung cancer. The other cancer patients had pulmonary metastases or other reasons for dyspnea like e.g. mas-sive ascites. There was no causal therapy available, so that there was no further bias. The mean age was 70.04 years (SD ±8.9 years), the mean body mass index 24.93 kg/m² (SD ± 5.54 kg/m²) and the mean time between the assessments was 57.8h (SD ± 11.6h). All our patients had severest base-line dyspnea (MRC 4: 11.5%, MRC 5: 88.5%) and a high symptom burden. Taken together we treated mainly elderly, termi-nal ill cancer patients. Under treatment with a TD BUP we detected a decrease of base-line dyspnea to an acceptable level (-3.10 points, (p < .000). Most of the patients (90.5%) benefited from treatment. Even the symptom burden (p < .000) and the severity of dyspnea attacks could be reduced (p < .001) but not as strong as base line dyspnea. Further-more we could show an optimized cardiopulmonary status of our patients: The BF could be downscaled by 7.2 per minute (p <.000) to roughly 20 per minute, which is nearly physiological. Thereby the PF decreased (p < .001) while SpO2 increased (p < .009). We conclude a positive effect on the subjective feeling of dyspnea as well as on its pathophysiology: reducing the stress-induced tachycardia and hyperventilation leads to less oxygen consumption. Assessing how our patients themselves thought about this treatment, 85.7% of them answered to feel (rather) relieved, 81.0% would decide again for TD BUP. There have not been any severe complications like breath-ing depression or sedation. 85.7% of our patients did not have any side effects, 14.3% had light new upcoming symptoms like nausea or tiredness. These have not been reasonable for canceling our treatment, these patients continued with supportive ther-apy (e.g. anti-emetics). Patients with a high base-line dyspnea before treatment had a significant (p < .004) better reduction. Furthermore a high initial BF correlated significantly (p < .001) with a high base-line dyspnea. Accordingly it is important to asses these param-eters. Our investigation shows, that dyspnea despite all medical achievements is still a very distressing symptom of many terminal ill patients. For most patients the symp-tom burden is very high (physical as well as mental). The therapy often starts to late (no therapy for patients with MRC grade 4 and 5 until getting in contact with the palliative care team. With low-dose TD BUP we could reach a good and effective symptom-control for base-line dyspnea. The doses of 2.5μg/h and 5μg/h might have to be raised for opioid-adapted patients or in case of a progressing symptom burden. Starting with low-dose TD BUP offers therapy-escalation. We could measure a posi-tive effect on the cardiopulmonary status of our patients: BF and PF decreased while SpO2 increased. Most of our patients had a benefit and would decide for TD BUP again because they felt better with this therapy. We would like to point out, that in this setting TD BUP was a safe and efficient way of breathlessness treatment. Re-straint against the usage of opioids has not been reasonable. Patients with a high base-line dyspnea and a high BF as a central pathomechanism profited most; the assess-ment of these parameters is important. Our results offer another interesting alterna-tive for out-patients in opposite to traditional dyspnea treatment with e.g. subcutane-ous or oral morphine: TD BUP is especially for out-patients easier to apply and in our opinion safer to use. Clearly, it should be tested against these other forms of therapy. For the future randomized controlled trials with a higher case number are needed. Patients in an ambulant setting should be treated and surveyed (e.g. by a spe-cialized ambulant palliative care team). However, recruitment is difficult, because many physicians are still restrained against opioids. Additionally an objective assess-ment and measurement is sometimes difficult due to the compromised and old pa-tients. There is poor control of maximum dyspnea attacks. This is the reason, why the symptom burden did not decrease to an acceptable level. Therefrom a short acting opioid still has to be added, treatment has still to be improved. A combination seems to be useful. Follow-up time has been short in this pilot trial and should be increased. It is unclear, how long the effect of relief lasts and when there will be an opioid-dose adaption necessary. Safety and side effects have to be assessed again for higher doses and a higher number of patients. Most patients have been cancer patients. It is not clear, if TD BUP has the same positive effects on non-oncologic patients. That should be further investigated.