Auswirkungen der neuen Therapie mit direkt antiviral wirksamen Substanzen auf Aktivitätsgrad, Depressions-Scores und den Serotonin-Tryptophan-Metabolismus bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Virus-Infektion

Abstract

Background and aim: The introduction of new direct-acting antiviral agents (DAA) has revolutionised the treatment of patients with chronic hepatitis C virus (HCV) infection. The aims of the present study were to investigate to which ex-tent DAA effect fatigue, mood and physical activity, and in particular whether psychological well-being of the patients results from changes in their serotonin-tryptophan metabolism as reflected by two important biosynthetic pathways: the generation of serotonin (SRT) from tryptophan (TRP) via 5-hydroxytryptophan (5-HTP) and the formation of kynurenine (KYN) by indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). The KYN to TRP ratio represents an index to measure IDO activity. Methods: Overall, 24 patients with chronic HCV infection were assessed before (T1), during (T2) and after (T3) treatment with DAA with respect to liver function tests, viral load, alcohol consumption (AUDIT questionnaire), depressive symp-toms (BDI-II questionnaire), plasma concentrations of serotonin-tryptophan me-tabolites (LC/MS) and physical activity (ActiGraph accelerometer). The data were compared with measurements in five patients who received no antiviral treatment. Comparisons were performed using the Friedman, Wilcoxon and Mann-Whitney-U tests, as appropriate. Results: DAA treatment (79% sofosbuvir-based) achieved sustained virological response (SVR12) in all study participants. Fatigue (scores at: T1 0.83±0.70, T2 0.48±0.70, T3 0.30±0.50; p=0.023) and depressive symptoms (scores at: T1 9.8±10.2, T2 6.0±7.3, T3 5.0±7.6; p=0.005) of the 24 patients improved signifi-cantly on therapy, whereas no changes were noted in controls. The biochemical analyses of the patients showed that TRP plasma concentrations (T1 306±179 mg/l, T2 283±84 mg/l) markedly decreased, whereas concentrations of KYN (T1 2.4±2.0 mg/l, T2 3.7±1.4 mg/l, p=0.025) and 5-HTP (T1 0.08±0.01 mg/l, T2 0.10±0.06 mg/l; p=0.26) increased. The activity of IDO (T1 0.008±0.006 mg/l, T2 0.014±0.004 mg/l; p<0.001) increased significantly during treatment. The actigraph data indicated no change of physical activity in any patient group. Conclusions: The results of this study demonstrate that DAA exert positive and persistent effects on both fatigue and mood in patients with chronic HCV infection. These extrahepatic benefits are, at least in part, related to the modulation of serotonin metabolism in DAA-treated patients.

Hintergrund & Fragestellung: Mit der Einführung neuer, direkt antiviral wirk-samer Substanzen (DAA) wurde die Behandlung der chronischen Hepatitis C Virus (HCV)-Infektion nahezu revolutioniert. Ziel der vorliegenden Studie war es zu untersuchen, inwiefern sich die neuarti-ge DAA-Therapie auf Müdigkeits-Symptomatik, Stimmungslage und Bewe-gungsantrieb auswirkt und inwiefern eine Verbesserung des psychischen Wohl-empfindens der Patienten auf Veränderungen im Serotonin-Tryptophan-Metabolismus zurückgeführt werden kann. Innerhalb dieses Stoffwechsels wer-den zwei wichtige biosynthetische Wege unterschieden: die Bildung von Sero-tonin (SRT) aus Tryptophan (TRP) über 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) und die Synthese von Kynurenin (KYN) aus Tryptophan über das Enzym Indolamin 2,3-Dioxygenase (IDO). Der KYN/TRP-Quotient lässt Rückschlüsse auf die IDO-Aktivität zu. Methodik: Insgesamt wurden 24 Patienten mit chronischer HCV-Infektion vor (T1), während (T2) und nach (T3) einer DAA-Therapie jeweils hinsichtlich Virus-last, Alkoholkonsum (AUDIT-Fragebogen), Depressions-Symptomatik (BDI-II-Fragebogen), Serotonin-Tryptophan-Metabolit-Konzentrationen im Blutplasma (LC/MS) sowie Bewegungsaktivität (ActiGraph Handgelenksmonitor) unter-sucht. Die Daten wurden mit denen von 5 HCV-infizierten Patienten verglichen, die keine antivirale Therapie erhalten hatten. Ein Vergleich der Parameter wur-de mittels Friedman-, Wilcoxon- und Mann-Whitney-U-Tests vorgenommen. Ergebnisse: Die DAA-Therapie (79% Sofosbuvir-basiert) führte bei allen Stu-dienteilnehmern zu einer Viruselimination (SVR12). Sowohl die Müdigkeit (Scores zu: T1 0,83±0,70, T2 0,48±0,70, T3 0,30±0,50; p=0,023) wie auch die depressive Symptomatik (Scores zu: T1 9,8±10,2, T2 6,0±7,3, T3 5,0±7,6; p=0,005) verbesserten sich bei den 24 Patienten unter der Therapie signifikant, wohingegen keine Veränderungen bei den Kontroll-Patienten auftraten. Die bio-chemischen Analysen der Patienten zeigten, dass die TRP-Plasma-Konzentrationen (T1 306±179 mg/l, T2 283±84 mg/l) deutlich abfielen, während die KYN- (T1 2,4±2,0 mg/l, T2 3,7±1,4 mg/l, p=0,025) und 5-HTP-Konzentrationen (T1 0,08±0,01 mg/l, T2 0,10±0,06 mg/l; p=0,26) anstiegen. Die IDO-Aktivität (T1 0,008±0,006 mg/l, T2 0,014±0,004 mg/l; p<0,001) stieg wäh-rend der Therapie signifikant an. Die ActiGraph-Messungen zeigten in beiden Gruppen keine Veränderungen hinsichtlich Bewegungsaktivität bzw. -intensität. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der Studie belegen, dass die DAA-Therapie anhaltende positive Auswirkungen auf Müdigkeit und Stimmungslage der Patienten mit chronischer HCV-Infektion hat. Diese extrahepatischen Ver-änderungen können zumindest teilweise auf Veränderungen im Serotonin-Stoffwechsel der Patienten zurückgeführt werden.