Please use this identifier to cite or link to this item: doi:10.22028/D291-27848
Title: Einfluss des epithelialen Zytokins IL-17C auf das Wachstum von Lungenkrebszellen
Author(s): Bittigkoffer, Lina
Language: German
Year of Publication: 2017
Place of publication: Homburg/Saar
SWD key words: Lungenkrebs
Free key words: IL-17C
DDC notations: 610 Medicine and health
Publikation type: Doctoral Thesis
Abstract: Lungenkrebs ist eine der weltweit häufigsten Todesursachen. Die Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) gilt als Risikofaktor für das Entstehen von Lungenkrebs und ist mit einer chronischen Entzündung der Lunge vergesellschaftet. Studien zeigten, dass COPD-typische Bakterien die Abgabe von IL-17C in Atemwegsepithelzellen induzieren und dass IL-17C Entzündung in Atemwegsepithelzellen autokrin reguliert. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass IL-17C in präklinischen Darmkrebsmodellen die Expression von Tumorsuppressorgenen induziert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss des epithelialen Zytokins IL-17C auf das Wachstum von Lungentumoren und auf die Expression zellzyklusregulierender Gene näher zu charakterisieren. Im Lewis Lung Carinoma (LLC) Lungenkrebsmodell konnte mit IL-17Cdefizienten Mäusen gezeigt werden, dass Nontypeable Haemophilus influenzae (NTHi) das Wachstum von Lungentumoren IL-17C abhängig fördert. Das durch NTHi hervorgerufene erhöhte Tumorwachstum war mit einer Zunahme der Anzahl an neutrophilen Granulozyten in der Lunge assoziiert. Die Anzahl neutrophiler Granulozyten war bei IL-17C defizienten Mäusen in der Lunge vermindert. In vitro Experimente zeigten, dass LLC Zellen und die humane Krebszelllinie A549 IL-17C auf niedrigem Niveau konstitutiv exprimieren, die Expression von IL-17C jedoch durch Stimulation mit NTHi und IL-17C nicht gesteigert werden konnte. Es wurde zudem die Expression der IL-17C Rezeptoren IL- 17RA und IL-17RE nachgewiesen. Außerdem verstärkte die Stimulation von LLC Zellen mit IL-17C die durch NTHi-induzierte Abgabe der Chemokine KC und MIP-2 in LLC Zellen. Es konnte weiterhin dargelegt werden, dass NTHi und IL-17C keinen Einfluss auf die Expression der Zellzyklus und Apoptose regulierenden Gene Bcl-2, Bcl-xl und Cyclin D1 haben. Die vorliegende Arbeit konnte aufzeigen, dass IL-17C das Wachstum von Lungentumoren fördert. Da IL-17C die Bildung von Chemokinen in Krebszellen verstärkt, nicht jedoch auf die Expression von Zellzyklus regulierenden Genen wirkt, legen die erzielten Ergebnisse nahe, dass IL-17C Entzündungsprozesse im Tumormikromilieu reguliert
Lung cancer is one the most common causes of death worldwide. The Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is an important risk factor for the development of lung cancer and is associated with a chronic inflammation of the lung. Studies have shown that the release of IL-17C in respiratory epithelial cells is induced by COPD-typical bacteria. IL-17C regulates inflammation in respiratory epithelial cells in an autocrine manner. Above this, it was shown in a preclinical model of colon cancer that IL-17C is able to induce the expression of tumor suppressor genes. The aim of this doctoral thesis was the characterization of the influence of the epithelial cytokine IL-17C on the proliferation of lung cancer and the expression of cell cycle-regulating genes. In the Lewis Lung Carcinoma (LLC) lung cancer model with IL-17C-deficient mice, it was demonstrated that Nontypeable Haemophilus influenzae (NTHi) promotes the development of lung cancer in an IL-17C dependent manner. The tumor growth, caused by NTHi, was associated with an increased number of neutrophilic granulocytes in the lung. The number of neutrophilic granulocytes in the lung was reduced in IL-17C-deficient mice. In vitro experiments showed, that murine LLC cells and human A549 cells express IL-17C constitutively on a low level. Nevertheless, the expression of IL-17C did not increase after stimulation with NTHi and IL-17C. It was demonstrated that LLC cells as well as A549 cells express the two receptors for the recognition of IL-17C, IL-17RA and IL-17RE. After stimulating LLC cells with IL-17C, an increased release of the chemokines KC and MIP-2, induced by NTHi, was detected. Beyond that, it was demonstrated that neither NTHi nor IL-17C has an influence on the expression of cell cyle- and apoptosis regulating genes Bcl-2, Bcl-xl or Cyclin D1. The results of this doctoral thesis show, that IL-17C promotes the growth of lung cancer. Since IL-17C increases the production of chemokines in cultured cancer cell lines, but does not influences the expression of cell cyle-regulating genes, it is hypothesized that IL-17C regulates inflammatory processes in the tumor microenvironment.
Link to this record: urn:nbn:de:bsz:291--ds-278487
hdl:20.500.11880/28039
http://dx.doi.org/10.22028/D291-27848
Advisor: Beisswenger, Christoph
Date of oral examination: 27-Jul-2018
Date of registration: 10-Oct-2019
Faculty: M - Medizinische Fakultät
Department: M - Innere Medizin
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