Macrophage activation and desensitization pathways in inflammatory processes

Abstract

Macrophages can adjust their phenotype and functions to the individual microenvironment. Aim of this work was to investigate the polarization of lung and liver macrophages under different pathophysiologically relevant conditions. Chronic exposure of human alveolar macrophages to bacterial endotoxin and/or a synthetic glu- cocorticoid induced the expression of the innate immune receptor TLR2. Despite its high abun- dance, though, the receptor was not functional. Instead, it was released in two different forms: a short and a full-length form. Full-length TLR2 was associated with extracellular vesicles and may contribute to immunosuppression by acting as a decoy receptor. Macrophages within the tumor microenvironment, i.e., tumor-associated macrophages (TAMs), usually exhibit tumor-promoting functions. An RNA sequencing approach revealed a multitude of significantly downregulated cholesterol metabolism-associated genes in TAMs from human lung tumors when compared with normal lung macrophages (alveolar macrophages). Moreover, TAMs adopted a mixed M1/M2 phenotype, as defined with the help of an in vitro model. In an endotoxin-tolerant state, macrophages fail to produce pro-inflammatory mediators. In the murine liver, though, the pro-inflammatory IL-6 was not subjected to a tolerance response but drove hepatic lipid accumulation, potentially causing steatosis. Kupffer cells, the tissue-resident macrophages of the liver, were identified as the main source of IL-6 by selective depletion.

Makrophagen können Phänotyp und Funktionen an das jeweilige Mikromilieu anpassen. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Polarisierung von Lungen- und Lebermakrophagen unter diversen pathophysiologisch relevanten Bedingungen. Behandlung von humanen Alveolarmakrophagen mit bakteriellem Endotoxin und/oder einem synthetischen Glukokortikoid führte zu einer erhöhten Expression des Immunrezeptors TLR2. Dieser war jedoch funktionsunfähig und wurde in zwei verschiedenen Formen sezerniert: in einer verkürzten und einer langen Variante. Die längere Form war mit extrazellulären Vesikeln asso- ziiert und zeigte immunsuppressive Funktionen, die durch das Abfangen von TLR2 Liganden zustande zu kommen scheint. Makrophagen im Tumormikromilieu, d.h. tumorassoziierte Makrophagen (TAMs), sind meist tumorfördernd. RNA-Sequenzierungen zeigten, dass eine Vielzahl von Cholesterinmetabolis- mus-assoziierten Genen in TAMs im Vergleich zu normalen Lungenmakrophagen (Alveolarma- krophagen) herabreguliert wird. Zudem zeigten TAMs einen gemischten M1/M2-Phänotyp, der mit Hilfe eines in vitro-Modells definiert wurde. Endotoxin-tolerante Makrophagen produzieren keine pro-inflammatorischen Faktoren. In muri- nen Lebern unterlag das pro-inflammatorische Zytokin IL-6 jedoch keiner Toleranzreaktion, son- dern trieb die hepatische Lipidakkumulation voran, was zu Steatose führen kann. Kupffer-Zellen, die Gewebe-Makrophagen der Leber, wurden durch selektive Depletion als Hauptquelle von IL- 6 identifiziert.