Design, synthesis and biological evaluation of reactive selenium species (RSeS)

Abstract

Naturally occurring RSeS form an interesting alcove of redox biology in living cells. These species provide interesting information for the design and synthesis of RSeS which modulate the redox state of cells and further grant important insights on lead structures in the hunt for active agents against infectious diseases associated with Oxidative Stress (OS). In the present study, several synthetic RSeS were prepared and, thereafter, evaluated biologically against a plethora of targets. The synthetic compounds belong to different classes of organo-selenium compounds ranging from simple aromatic selenocyanates to ebselen-like selenazolinium salts and even rather complicated multi-component hybrid redox catalysts. These organic RSeS and some inorganic salts of selenium and tellurium were evaluated against a broad spectrum of microorganisms, including Gram-positive and Gram-negative bacteria of the notorious ESKAPE family, yeasts and multicellular nematodes. Some of the compounds, such as aryl methyl selenocyanates, were also investigated for cytotoxic activity against normal and cancer cell lines. Generally, all the synthetic RSeS exhibited excellent activity against the selected targets. The preliminary mechanistic studies revealed that such compounds interact with the cellular thiolstat of the target organism. The interaction of selenium-based agents with intracellular thiolstat sets forth novel possibilities to tailor potent, efficient and target-oriented multifunctional RSeS.

Natürlich vorkommende RSeS bilden eine interessante Nische der Redox-Biologie in lebenden Zellen. Diese Spezies liefern interessante Informationen für das Design und die Synthese von RSeS, die den Redox-Zustand der Zellen modulieren und wichtige Erkenntnisse über Leitstrukturen bei der Suche nach Wirkstoffen gegen Infektionskrankheiten im Zusammenhang mit Oxidativem Stress liefern. In der vorliegenden Arbeit wurden mehrere synthetische RSeS vorbereitet und anschließend gegen eine Vielzahl von biologischen Targets bewertet. Die synthetischen Verbindungen gehören zu verschiedenen Klassen von Organoselenverbindungen, die von einfachen aromatischen Selenocyanaten über ebselenartige Selenazolinium Salze bis hin zu komplexeren mehrkomponentige Hybrid-Redoxkatalysatoren reichen. Diese Verbindungen wurden anhand eines breiten Spektrums an Mikroorganismen bewertet, darunter Gram-positiv und Gram-negativ Bakterien der berüchtigten ESKAPE-Familie, Hefen und Nematoden. Einige der Verbindungen, wie beispielsweise Arylmethylselenocyanate, wurden auch auf zytotoxische Aktivität gegen normale und Krebs-Zelllinien untersucht. Im Allgemeinen zeigten alle synthetischen RSeS eine ausgezeichnete Aktivität gegenüber den ausgewählten Zielen. Die mechanistischen Vorstudien zeigten, dass solche Verbindungen mit dem zellulären Thiolstat des Zielorganismus interagieren. Diese Interaktionen eröffnen neue Möglichkeiten, potente, effiziente und zielgerichtete multifunktionale RSeS zu gestalten.