Please use this identifier to cite or link to this item: doi:10.22028/D291-28327
Title: Effekte von Hämodiafiltration auf den C1 Metabolismus und Monozytenheterogenität
Author(s): Michel, Anne Irmgard
Language: German
Year of Publication: 2018
Place of publication: Homburg/Saar
SWD key words: Monozyt
Hämodiafiltration
Free key words: C1 Metabolismus
Monozytenheterogenität
DDC notations: 610 Medicine and health
Publikation type: Doctoral Thesis
Abstract: SAH (S-Adenosylhomocystein) konnte in Vorarbeiten als neuer kardiovaskulärer Risikofaktor von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease; CKD) herausgestellt werden. SAH wird vor allem renal eliminiert, was zu hohen SAH Plasmaspiegeln bei CKD Patienten führt. SAH ist Teil des Ein-Kohlenstoff-Metabolismus (C1 Metabolismus), hemmt die DNA Methylierung und ist mit einer Verschiebung der Monozytensubpopulationen von CKD Patienten hin zu proinflammatorischen und proatherosklerotischen intermediären Monozyten (CD14++CD16+) assoziiert. In vorhergehenden Studien wurde durch eine Nierenersatztherapie mittels Hämodiafiltration (HDF) eine Reduktion der CD16 positiven Monozytenzahl beobachtet. Während die HD auf dem Prinzip der Diffusion basiert, vereint die HDF Konvektion und Diffusion, weshalb ein breiteres Massenspektrum an Stoffen, insbesondere urämischer Toxine eliminiert werden kann. Die bessere Elimination von Urämietoxinen gilt als entscheidender Vorteil der HDF im Gegensatz zur HD. Einzelne Studien suggerieren zudem Vorteile von HDF hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse. Wir testen nun die Hypothese, dass HDF den SAH Plasmaspiegel und über epigenetische Regulationsmechanismen den Anteil der intermediären Monozyten an den Gesamtmonozyten verringern kann. Sollte diese Hypothese bestätigt werden, könnte die Senkung von SAH und von intermediären Monozyten in einem verminderten kardiovaskulären Risiko unter HDF Behandlung gegenüber HD Behandlung münden. Methoden: Wir rekrutierten 88 Patienten mit terminaler CKD, welche mittels Nierenersatztherapie behandelt wurden, in eine Kohortenstudie. 42 Patienten erhielten drei Mal pro Woche eine HD, 46 Patienten drei Mal pro Woche eine HDF. Die Zellzahl der intermediären Monozyten und die Parameter des C1 Metabolismus (Homocystein, SAH, S-Adenosylmethionin (SAM)) wurden vor und nach einer einzelnen Behandlung gemessen, um zu untersuchen, ob diese Parameter einerseits aufgrund eines chronischen Therapieeffekts vor Beginn einer einzelnen Nierenersatztherapie differierten und andererseits HD und HDF aufgrund eines akuten Therapieeffektes unterschiedlich starke intradialytische Veränderungen dieser Parameter induzieren. In einem Follow Up mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 1,2 ± 0,4 Jahren wurde das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse und Todesfälle jedweder Genese erfasst, um zu untersuchen, ob die vor Beginn einer einzelnen Nierenersatztherapie bestimmten Anteile der Monozytensubpopulationen an den Gesamtmonozyten, die vor Behandlungsbeginn bestimmten Parameter des C1 Metabolismus sowie das Ausmaß ihrer intradialytischen Veränderungen, Prädiktoren kardiovaskulärer Ereignisse sind. Ergebnisse: Zwischen Patienten mit HD und HDF Therapie zeigte sich hinsichtlich der prozentualen Verteilung der Monozytensubpopulationen und dem Anteil der Gesamtmonozyten an den Leukozyten weder vor noch nach einer einzelnen Behandung ein signifikanter Unterschied. Während der Behandlung sank zwar der Anteil der intermediären und nichtklassischen Monozyten, die Reduktion war jedoch bei beiden Nierenersatzverfahren vergleichbar groß. Es konnte hinsichtlich der Plasmaspiegel von Homocystein, SAH und SAM vor und nach der Behandung kein signifikanter Unterschied herausgestellt werden. Betrachtet man hingegen die Eliminationsraten der einzelnen C1 Metaboliten durch die beiden Nierenersatzverfahren, so zeigt sich, dass die HDF Behandlung geringgradig effektiver SAH elimieren konnte. Während es bei der HD Behandlung zu einer Reduktion der SAH Plasmaspiegel um 76,8 ± 8,8 % kam, lag die Reduktionsrate durch die HDF Behandlung bei 81,3 ± 8,2 % (p=0,016). Ein ähnliches Bild zeigte sich für die Elimination von Homocystein und SAM, wobei hier knapp die statistische Signifikanz verfehlt wurde (Homocystein: HD: 43,8 ± 10,4 %; HDF: 48,1 ± 10,3 %; p=0,053; SAM: HD: 70,2 ± 8,7 %; HDF: 72,5 ± 9,0 %; p=0,233). Tendenziell wiesen Patienten, die den primären Endpunkt (kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle jedweder Genese) erreichten, einen höheren Anteil an klassischen Monozyten und einen niedrigeren Anteil an nichtklassischen Monozyten vor HD oder HDF Behandlung auf, was jedoch nicht signifikant war. Die Werte für die intermediären Monozyten waren für beide Gruppen nahezu identisch. Patienten, die den Endpunkt erreichten, tendierten sowohl zu niedrigeren Homocystein- als auch SAH Plasmaspiegeln, sowie einem höheren SAM Plasmaspiegel vor der HD oder HDF Behandlung. Die statistische Signifikanz wurde jedoch nicht erreicht. Hinsichtlich der intradialytischen Elimination der C1 Metaboliten und dem primären Endpunkt zeigte sich, dass diejenigen Patienten, die den Endpunkt erreichten, eine tendenziell geringere Reduktionsrate von SAH, Homocystein und SAM Plasmaspiegeln hatten. Diskussion: Die Ergebnisse unserer Kohortenstudie suggerieren, dass HDF SAH geringgradig effektiver eliminiert als HD. Hinsichtlich des Anteils der Monozytensubpopulationen an den Gesamtmonozyten vor einer einzelnen Nierenersatzbehandlung und ihrer intradialytischen Veränderungen während der Nierenersatzbehandlung konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Verfahren gezeigt werden. Ob diese geringgradig bessere Eliminationsrate von SAH bei HDF Behandlung prognostische Relevanz hat, kann nur durch randomisierte Kontrollstudien überprüft werden.
Effects of hemodiafiltration on C1 metabolism and monocyte heterogeneity Background: Recent studies have identified S-Adenosylhomocysteine (SAH) as a new significant cardiovascular risk factor in patients with chronic kidney disease (CKD). SAH is primarily eliminated by the kidney, which contributes to higher serum SAH levels in the CKD patient population. SAH is part of the C1 metabolism; it inhibits DNA methylation, and it is associated with the distribution of proinflammatory and proatherogenic intermediate monocytes (CD14++CD16+). In renal replacement therapy, we can differentiate between two alternative methods: Hemodialysis (HD) and Hemodiafiltration (HDF). The function of HD is based on diffusion, while HDF combines both convection and diffusion, which allows for elimination of molecules with a wider mass spectrum. Some previous clinical studies suggest an advantage of HDF over HD with regard to the incidence of cardiovascular events. We hypothesize that HDF lowers serum levels of SAH and subsequently intermediate monocyte counts in CKD patients. Should this hypothesis be confirmed, lower serum SAH and fewer intermediate monocytes could translate into a decreased cardiovascular risk in CKD patients undergoing HDF as compared to HD. Methods: We recruited 88 patients on renal replacement therapy into our cohort study. 42 patients were treated three times a week with HD and 46 patients were treated three times a week with HDF. We then measured the percentage of CD14++CD16+ monocytes among all monocytes and parameters of C1 metabolism (homocysteine, SAH, S-Adenosylmethionine [SAM]) before and after a single treatment session. We analyzed (a) differences in these parameters before a single treatment session, which would reflect chronic effects of the two distinct treatment modalities, and (b) differences in the intradialytic changes of these parameters, which would reflect a difference in acute effects of these two treatment facilities. During 1.2 ± 0.4 years of follow-up, we recorded cardiovascular events and all-cause mortality in our patient population. We analyzed whether CD14++CD16+ monocytes and serum levels of C1 metabolism before the single treatment session, and their intradialytic changes predict cardiovascular events in our CKD patients. Results: There was neither significant difference in the relative distribution of monocyte subpopulations, nor in the percentage of monocytes among all leukocytes before or after treatment between patients on HD and HDF. During treatment the percentages of intermediate and non-classical monocytes decreased, however this decrease did not differ significantly between HD and HDF. The plasma levels of homocysteine, SAH and SAM before and after a single treatment session were similar among HD and HDF patients. With regard to intradialytic elimination rates of C1 metabolites, SAH was slightly better eliminated with HDF (-81.3 ± 8.2 %; p=0.016) compared to HD (- 76.8 ± 8.8 %). The elimination rates of homocysteine and SAM also showed the same trend, but were not statistically significant (homocysteine: HD: - 43.8 ± 10.4 %; HDF: - 48.1 ± 10.3 %; p=0.053; SAM: HD: - 70.2 ± 8.7 %; HDF: - 72.5 ± 9.0 %; p=0.233). Patients who reached the primary endpoint (cardiovascular events and all-cause mortality) tended to have a higher percentage of classical monocytes and a lower percentage of nonclassical monocytes before the HD or HDF treatment session than patients who did not reach the primary endpoint, although this difference was not statistically significant. The percentage of intermediate monocytes did not differ between the two groups. In addition, patients who reached the primary endpoint tended to have lower homocysteine plasma levels, lower SAH plasma levels and higher SAM plasma levels before the HD or HDF treatment session as compared to patients who did not reach the primary endpoint, although this difference was not statistically significant. Finally, patients who reached the primary endpoint tended to have a lower intradialytic elimination of plasma SAH, homocysteine and SAM. Discussion: Our cohort study showed that HDF is minimally more efficient at eliminating SAH compared to HD. The distribution of monocyte subpopulations at baseline and during dialysis treatment did not differ between HD and HDF. The prognostic value and therapeutic implications of these findings should be further investigated in randomized controlled studies.
Link to this record: urn:nbn:de:bsz:291--ds-283279
hdl:20.500.11880/27547
http://dx.doi.org/10.22028/D291-28327
Advisor: Fliser, Danilo
Date of oral examination: 20-Dec-2018
Date of registration: 15-Jul-2019
Faculty: M - Medizinische Fakultät
Department: M - Innere Medizin
Professorship: 
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