Laborchemische und echokardiographische Prädiktoren von Herzinsuffizienz und atherosklerotischen Ereignissen bei chronisch nierenkranken Patienten

Abstract

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung leiden unter einer stark erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität. Daher nimmt die Prädiktion und Diagnostik von Herz-Kreislauf-Erkrankungen einen zentralen Stellenwert in der klinischen Nephrologie ein. In dieser Promotionsarbeit wurde zunächst der Stellenwert der Echokardiographie in der Diagnostik kardialer Erkrankungen evaluiert. Wir überprüften hierbei die von der Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) vorgeschlagene, auf echokardiographischen Kriterien basierende Klassifikation der Herzinsuffizienz für chronisch nierenkranke Menschen. Wir konnten innerhalb einer Kohorte von 472 chronisch nierenkranken Menschen aus der CARE FOR HOMe (Cardiovascular and renal outcome in CKD 2-4 patients - The fourth Homburg evaluation) Studie aufzeigen, dass aufgrund der hohen Prävalenz echokardiographischer Veränderungen bei chronisch nierenkranken Menschen die ADQI-Klassifikation zu einer Überdiagnose der Herzinsuffizienz führte; die Mehrzahl der Patienten, die nach ADQI als herzinsuffizient definiert wurden, erlitt dabei während 4,3 ± 2,0 Jahren Nachbeobachtungszeit keine kardiale Dekompensation. Daher besitzt die ADQI-Klassifikation keine ausreichende Diskrimination zur Identifikation von Patienten mit sehr hohem Risiko für zukünftige kardiale Ereignisse. In der Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse haben sich jedoch einzelne echokardiographische Parameter ebenso wie auch verschiedene laborchemisch bestimmbare Biomarker – insbesondere natriuretische Peptide – in großen Kohortenstudien mit chronisch nierenkranken Menschen bewährt. Unbekannt ist jedoch, ob natriuretische Peptide und echokardiographische Parameter redundante oder additive Informationen in Bezug auf das ereignisfreie kardiovaskuläre Überleben liefern und somit eventuell eine der beiden Methoden entbehrlich ist. Unsere Analysen innerhalb einer Kohorte von 496 chronisch nierenkranken Menschen aus der CARE FOR HOMe Studie, die 4,5 ± 2,0 Jahre nachverfolgt wurden, zeigten, dass das Amino-terminale pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in der Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse den echokardiographischen Parametern überlegen ist und dass routinemäßige Echokardiographien im klinischen Alltag für die kardiovaskuläre Risikostratifizierung nicht notwendig sind. Als letzten Aspekt untersuchten wir Monozyten-Subpopulationen als innovative kardiovaskuläre Risikomarker, die eine Aktivierung des angeborenen zellulären Immunsystems reflektieren. Wir bestätigten zunächst in einer Kohorte von 416 Patienten aus der CARE FOR HOMe Studie, die über 3,6 ± 1,6 Jahre nachverfolgt wurden, intermediäre CD14++CD16+ Monozyten als unabhängige Prädiktoren kardiovaskulärer Ereignisse. Die intermediären Monozyten erwiesen sich als robuste Prognosemarker, da in einer messmethodischen Substudie die Verwendung verschiedener durchflusszytometrischer Auswertestrategien keinen Einfluss auf die Wertigkeit intermediärer Monozyten als kardiovaskuläre Risikomarker hatte. Für die Zukunft sollten experimentelle Arbeiten die intermediären Monozyten aufgrund ihrer zentralen Rolle in der Genese der Atherosklerose als Ziele für immunmodulatorische Therapien in den Fokus rücken. Zukünftige klinische Studien in der Nephrologie sollten natriuretische Peptide jenseits ihrer Bedeutung als Prädiktor kardiovaskulärer Ereignisse auch als zentrale Biomarker in der Diagnostik und Therapiesteuerung kardialer Erkrankungen, insbesondere der Herzinsuffizienz, evaluieren.

Serological and echocardiographic predictors of heart failure and atherosclerotic events in chronic kidney disease patients Patients with chronic kidney disease suffer from a high cardiovascular morbidity and mortality. Thus, prediction and diagnosis of cardiovascular disease play an essential role in clinical nephrology. In this medical thesis, we firstly evaluated the value of echocardiography in the diagnosis of cardiac disease. We hereby examined the echocardiographically based classification of heart failure for patients with chronic kidney disease that has been endorsed by the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI). As echocardiographic changes are a common finding among individuals with chronic kidney disease, we demonstrate within a cohort of 472 chronic kidney disease patients who participated in the CARE FOR HOMe (Cardiovascular and renal outcome in CKD 2-4 patients - The fourth Homburg evaluation) study, that the ADQI classification would lead to an overdiagnosis of heart failure; the majority of these patients who fulfilled the ADQI heart failure definition did not suffer from a cardiac decompensation during 4.3 ± 2.0 years of follow-up. The ADQI classification therefore has poor discriminatory power to identify patients at high risk for future cardiac events. However, some echocardiographic parameters have been shown to predict cardiovascular events in large cohort studies of chronic kidney disease patients. Similarly, serological biomarkers – particularly natriuretic peptides – predict cardiovascular prognosis. Nevertheless it is unknown in how far natriuretic peptides and echocardiographic parameters yield redundant or additive prognostic information and whether use of one of these two methods may be dispensable. Within a cohort of 496 chronic kidney disease patients who were recruited in the CARE FOR HOMe study, followed for 4.5 ± 2.0 years, we demonstrate that amino-terminale pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) outperformed echocardiographic parameters as predictors of cardiovascular events. Consequently, routine echocardiographic examinations are not mandatory for cardiovascular risk stratification in daily clinical practice. Finally, we determined monocyte subpopulations as innovative cardiovascular risk markers, which reflect the activation of the cellular immune system. Within a cohort of 416 chronic kidney disease patients, who participated in the CARE FOR HOMe study and were followed for 3.6 ± 1.6 years, we firstly confirmed intermediate CD14++CD16+ monocytes as independent predictors of cardiovascular events. We secondly demonstrated that cell counts of intermediate monocytes were robust markers, as the use of different flow cytometric gating strategies for defining intermediate monocytes did not affect their power to predict cardiovascular prognosis. Due to their central role in the pathogenesis of atherosclerosis, intermediate monocytes should be evaluated as a pharmacological target for immunomodulatory therapies in future experimental research. Future clinical studies in nephrology should examine the value of natriuretic peptides beyond their role as predictor of cardiovascular events; they should be evaluated as central biomarkers for the diagnosis of cardiac disease, particularly of heart failure, and for the guidance of individualized heart failure treatment in patients with chronic kidney disease.