Medizinische Vorgeschichte, Diagnostik, Therapie und Resultate bei Patienten/-­‐innen mit Bisphosphonat‐assoziierter Knochennekrose der Kieferknochen : eine retrospektive Untersuchung

Abstract

Auf Grund der Osteoklastenhemmung werden Bisphosphonate bei Erkrankungen, welche den Knochenstoffwechsel beeinträchtigen, eingesetzt. Hierbei stellt die Bisphosphonat-­‐assoziierte Kiefernekrose eine ernstzunehmende Komplikation dar, deren Behandlung oft schwierig ist. Ziel dieser Untersuchung war es, durch eine retrospektive Analyse, mögliche prädisponierende Faktoren herauszufinden, um die Primärprävention zu vereinfachen. Weiterhin sollten diagnostische und therapeutische Maßnahmen ausgewertet werden, um die Frühdiagnostik und das Therapie-­‐Outcome zu diskutieren. Zu diesem Zwecke wurden retrospektiv die Vorgeschichte und der klinische Verlauf von insgesamt 47 Patienten/-­‐innen, die in der Klinik für Mund-­‐, Kiefer-­‐ und Gesichtschirurgie des Universitätsklinikums des Saarlandes in Homburg/Saar von 2006 bis 2013 erstmals vorstellig wurden, analysiert. Es zeigte sich, dass ein typischer Patient dieser Untersuchung weiblich (72,3%), 68 Jahre alt war und im Vorfeld eine intravenöse (69,0%) stickstoffhaltige (in 52,4% Zoledronat) Bisphosphonat-­‐Therapie auf Grund einer malignen Vorerkrankung (76,6%) erhielt. In 74,3% ging eine Zahnextraktion der Bisphosphonat-­‐assoziierten Kiefernekrose voraus. Zu den häufigsten Symptomen zählten Schmerzen (21,9%) und Schwellungen (18,8%). Häufige Begleiterkrankungen waren: arterielle Hypertonie (83,7%), Diabetes mellitus (37,2%) und thyreotische Erkrankungen (30,2%). 75,6% der Patienten/-­‐innen waren Nichtraucher und 79,5% normalgewichtig. Die Nekrosen waren meist solitär (73,8%) und im mandibulären (68,3%) Prämolaren-­‐ / Molarenbereich (87,6%) lokalisiert. Begleitsymptome wiesen 29,2% der Patienten/-­‐innen auf. Alle Patienten/-­‐innen stellten sich in einem bereits fortgeschrittenen Stadium (Stadium 2 (86,2%) und 3 (13,8%) nach Ruggiero et al. (2009)) vor. Bei 96,9% der Patienten/-­‐innen waren radiologische Auffälligkeiten, wie persistierende Extraktionsalveolen (57,1%), Osteolysen (55,6%) und Sklerosierungen (38,1%) vorhanden. Histologisch dominierten Entzündungen (78,9%) und Nekrosen (63,5%); mikrobiologisch überwogen Streptokokken-­‐ (66,7%) und Staphylokokken-­‐Spezies (40,0%). Die Labordiagnostik zeigte meist ein leicht erhöhtes CRP mit normwertigen Leukozyten. Die Behandlung bestand zu 75,4% in einer zunächst konservativen, gefolgt von einer operativen Therapie. Diese war in 77,0% eine Sequestrotomie und/oder modellierende Osteotomie und wurde bei 95,2% der Patienten/-­‐innen in Intubationsnarkose durchgeführt. Die postoperative Ernährungsform erfolgte bei 59,7% der Patienten/-­‐innen durch eine Magensonde. Antibiose der ersten Wahl war Clindamycin. Die Komplikationsrate nach therapeutischer Intervention betrug 67,8%. Ein signifikant schlechteres Outcome hatten Patienten/-­‐innen mit folgenden Merkmalen: männlich, intravenöse Bisphosphonattherapie, maligne Grunderkrankung, Eingriff in Lokalanästhesie, keine Fistel und/oder keine arterielle Hypertonie. Zur Diskussion stehen mögliche Risikofaktoren, die eine Bisphosphonat-­‐assoziierte Kiefernekrose begünstigen könnten. Meist waren Frauen von der Erkrankung betroffen. Intravenöse Bisphosphonate und hierunter vor allem stickstoffhaltige Präparate (vorwiegend Zoledronat), maligne Grunderkrankungen und Diabetes mellitus stellten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Kiefernekrose dar. Auch wenn Kortikosteroide, Adipositas oder Nikotinkonsum häufig als prädisponierende Faktoren diskutiert werden, können weder diese noch andere Kofaktoren als Risikofaktoren bestätigt werden. Dentoalveoläre Eingriffe scheinen eine entscheidende Rolle in der Entwicklung der Erkrankung zu spielen. Hierbei können vor allem vorangegangene Zahnextraktionen als auslösende Ursache angesehen werden. Prophylaktisch sollte deswegen immer eine umfassende Zahnsanierung vor Beginn einer Therapie mit Bisphosphonaten erfolgen. Das Risiko für die Entwicklung einer Kiefernekrose scheint im Unterkiefer und im Molarenbereich am höchsten zu sein. Radiologische Korrelate sind häufig, aber unpathognomonisch; ein vermehrtes Einsetzen der Computertomographie-­‐Diagnostik könnte eine frühe Diagnosestellung möglicherweise verbessern. Die Erkrankung zeichnet sich durch eine infizierte Nekrose des Kieferknochens ohne stark erhöhte Infektionsparameter aus. Bei fortgeschrittenen Stadien sollte eine operative Sanierung in Intubationsnarkose erfolgen, obwohl die Quantifizierung des abzutragenden Knochens hierbei eine Herausforderung darstellt. Der Beginn einer frühzeitigen antibiotischen und analgetischen Therapie ist bedeutend. Da sowohl die Therapie, als auch die frühzeitige Diagnosestellung der Erkrankung problematisch sind, ist die Aufklärung und die Prophylaxe vor einer möglichen Therapie mit Bisphosphonaten entscheidend, um diese ernsthafte Komplikation zu vermeiden.

Medical prehistory, diagnostics, therapy and results of patients with bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw -­‐ a retrospective study Bisphosphonates are known to inhibit osteoclastic activity, so that they are used in metabolic disorders of bone metabolism. The bisphosphonate-­‐associated osteonecrosis is a serious complication. The clinical treatment may be difficult. Aim of this investigation was to identify risk factors in a retrospective analysis to facilitate an early prevention and therapeutic asset. Furthermore, diagnostic and therapeutic procedures were evaluated, to discuss early diagnosis and therapy outcome. For this purpose 47 patients of the department for maxillo – facial surgery of University Hospital Saarland with first presentation between 2006 and 2013 were retrospective analyzed. Criteria for evaluation were medical history, clinical diagnosis, therapeutical method and result of treatment. It turned out that a typical patient of this study was 68-­‐year-­‐old, female and underwent a preliminary intravenous therapy with bisphosphonates (69,0%) with a nitrogenous substance (52,4% zoledronate) due to a malignant disease (76,6%). 74,3% had tooth extractions before the beginning of the bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw. Pain (21,9%) and swellings (18,8%) were the first primary symptoms. Arterial hypertension (83,7%), diabetes mellitus (37,2%) and thyroid diseases (30,2%) were the most frequent concomitant diseases. The majority of the patients were nonsmokers (75,6%) and showed normal body weights (79,5%). The detected osteonecrotic lesions were mostly solitary (73,8%) and located in the mandibular (68,3%) premolar / molar (87,6%). Extraoral manifestations were seldom (29,2%). Upon the first clinical examination all patients were in an advanced staged (Stage 2 (86,2%) and 3 (13,8%) according to the staging of Ruggiero et al. (2009)). In almost all patients (96,9%) radiological signs, mostly extraction sockets (57,1%), osteolysis (55,6%) and sclerosis (38,1%), were detectable. In addition, infections (78,9%) and necrosis (63,5%) dominated histological findings, streptococci (66,7%) and staphylococci (40,0%) were the most frequent bacteria to be found. Laboratory diagnostics showed a slightly increased CRP with normal leucocyte counts. The initial step of the therapeutic concept was a conservative treatment in most cases, followed by surgical therapy (75,4%) in general anesthesia (95,2%) by sequestrotomy and/or osteotomy (77,0%). In the majority of cases (59,7%) postoperative parenteral nutrition was performed and clindamycin was the antibiotic treatment of choice. Clinical follow up showed various complications (67,8%) predominantly in male patients, patients with intravenous bisphosphonate therapy, patients with malign diseases, patients treated under local anesthesia, patients without fistula and patients without arterial hypertension. Potential risk factors, which may enhance bisphosphonate-­‐associated osteonecrosis are discussed. Women have a high disposition to develop the lesions. Intravenous bisphosphonate application particularly when using nitrogenous bisphosphonates (mainly zoledronate), malignant diseases and diabetes mellitus also seem to enhance the risk for osteonecrosis development. Even though corticosteroids, obesity and nicotine abuse are discussed as potential predominant factors, this study cannot confirm these or other cofactors. It seems that dentoalveolar procedures are playing an essential role in the development of bisphosphonate-­‐associated osteonecrosis, particularly previous tooth extractions may trigger the outbreak of these lesions. Due to that a comprehensive dental restoration before the beginning with a bisphosphonate therapy is crucial. It seems, that there is an increased risk of osteonecrotic lesion development for the lower jaw and for the molar region. Radiological findings are not pathognomonic, an increased use of computer tomography scanning could possibly improve early diagnosis. The disease is characterized by an infected necrosis without strongly increased inflammation values. Surgical intervention under intubation anesthesia should be conducted in advanced stages, although it is difficult to quantify the damaged bone. An early antibiotic and analgetic treatment are of importance. Since therapy and early diagnosis are problematic, comprehensive information and prevention before using bisphosphonates are decisive to avoid this serious complication.