Please use this identifier to cite or link to this item: doi:10.22028/D291-27941
Title: Immunantwort von Patientenseren auf hefeexprimierte CT-Antigene
Author(s): Janka, Jürgen
Language: German
Year of Publication: 2017
Place of publication: Homburg/Saar
SWD key words: Immunreaktion
Free key words: hefeexprimierte CT-Antigene
DDC notations: 610 Medicine and health
Publikation type: Doctoral Thesis
Abstract: Jährlich erkranken in Deutschland etwa 477 000 Menschen an Krebs. Während sich bei einigen Krebserkrankungen die Überlebensrate deutlich verbessert hat, ist bei anderen keine Verbesserung eingetreten. Die Suche nach neuen Behandlungsstrategien ist daher Gegenstand der heutigen Tumorforschung. Um eine gezielte Therapie zu entwickeln, bedarf es jedoch an Wissen um die Tumorentstehung und um die Rolle des Immunsystems den Krebs zu bekämpfen. Bei der aktiven Immuntherapie sucht man nach Wegen das Immunsystem gegen tumorspezifische Antigene zu aktivieren und dadurch maligne Zellen zu zerstören. Eine erfolgreiche Therapie kann jedoch nur funktionieren, wenn es mittels immunogener Peptide gelänge, eine Vakzinierung durchzuführen, welche eine rasche und adäquate T-Zellantwort auslöst bzw. eine Potenzierung der natürlich vorkommenden Immunantwort auslöst. Voraussetzung für eine gezielte Therapie sind Antigene, die nur in Tumorzellen exprimiert werden. Serologische Untersuchungen von Krebspatienten haben in den letzten Jahren die Entdeckung einer Vielzahl von sogenannten Cancer/Testis (CT-)Antigenen ermöglicht. Der Name dieser Antigene leitet sich von den Geweben ab, auf denen sie nachweisbar sind. Diese Antigene, welche von einer großen Anzahl von Tumoren gebildet werden, bieten vielversprechende Möglichkeiten für neue Therapieansätze, da sie in der Lage sind eine humorale und zelluläre Immunantwort auszulösen. Mit dem Verfahren des „autologous typing" und später durch das von Pfreundschuh entwickelte Verfahren des SEREX war es möglich Tumorantigene aufgrund ihrer, durch ihre Immunogenität hervorgerufene, Antikörperbildung zu identifizieren. Eine Weiterentwicklung dieses Verfahrens stellt das von Renner entwickelte RAYS dar, was den Vorteil bietet, Proteine an der Zelloberfläche in ihrer nativen Faltung und Glykosylierung exprimieren zu können. Dieses Verfahren wurde von uns verwendet, um die Antikörperantwort von Patienten mit verschiedenen Tumorentitäten auf vordefinierte Antigene zu testen. Antigene, die serologisch erkannt werden, können als Tumormarker dienen, sofern Antikörper nur in Patienten, nicht aber in gesunden Kontrollpersonen nachgewiesen werden. Zumeist steht die Höhe der serologischen Reaktivität in direktem Zusammenhang mit der Eignung des Antigens, als Marker zur Diagnostik und Früherkennung sowie zur Evaluation eines Therapieerfolges zu dienen. Die von uns untersuchten CT-Antigene zeigten sich hierbei als besonders geeignet. In den meisten von uns untersuchten Seren konnten Antikörper gegen CT-Antigene, unabhängig von dem zugrunde liegenden Tumor, detektiert werden. Häufig wurden bei einem Tumorpatienten mehrere CT-Antigene gefunden. In unserer Arbeit exprimierten 44% der Patienten mehr als ein Antigen. Bei einigen konnte eine Antikörperantwort gegen mehr als vier der getesteten CT-Antigene gefunden werden. Dies deckt sich mit zahlreichen Studien, bei denen eine Co-Expression von CT-Antigenen nachgewiesen wurde. Des Weiteren führten wir Subklassenanalysen durch. Studien ergaben, dass bei Protein-Antigenen häufig eine IgG1- und IgG3-Antwort ausgelöst wird. In den von uns getesteten Seren zeigte sich häufig eine IgG1-Antwort. Eine IgG3-Antwort blieb jedoch in den meisten Fällen aus. Grundsätzlich erscheinen CT-Antigene aufgrund ihrer immunaktivierenden Eigenschaften für eine Immuntherapie und als Parameter zur Tumorsuche als geeignete Kandidaten.
In Germany there are some 477 000 reported new cases of cancer every year. While there has been seen an improvement in the survival rates of certain types of cancer, there is none for others. Therefore contemporary tumor research concentrates on new treatment strategies. The prerequisite however for developing a targeted therapy is the knowledge of tumor development and the role played by the immune system in interacting with cancer. Active immunotherapy looks into ways for activating the immune system against tumor-specific antigens and hence destroying malignant cells. However such a therapy could only be successfull if it was able to perform a vaccination capable of triggering a rapid and adequate T-cell response or potentize the natural immune response against immunogenic peptides. The precondition for a targeted therapy are tumorspecific antigens exclusively expressed in the targeted tumor cells. During the last years, serological testing of cancer patients has made it possible to detect a plurality of so-called Cancer/Testis (CT-) antigens. Their precise denomination is derived from the tissues they can be found on. These tumorspecific antigens expressed by a large number of tumors are rather promising for the development of new therapeutic approaches as they are able to induce humoral and cellular immune responses. Antigen Identification procedures like autologous typing or the SEREX method developed by Pfreundshuh years later have allowed the identification of tumoral antigens through the detection of their correspondent antibodies induced by their immunogenicity. A further development of the latter is to be found in Renner’s RAYS indentification method allowing to look for a protein expression on the cell surface including their native folding and glycosylation. We have used this method for testing antibody responses to predetermined antigens in patients with various tumor entities. Serologically detected antigens may serve as tumor markers only if they are to be detected in patients exclusively and not in healthy control subjects. In most cases the magnitude of the serological response correlates directly with the antigen’s ability to serve as a marker for diagnostics and early detection purposes as well as for therapy success evaluation. CT-antigens we tested proved particularly suited for these purposes. In most sera analysed by our team we were able to detect antibodies produced against CT-antigens irrespective of the underlying tumor. Frequently, more than one CT-antigens could be found within one tumor patient. In our sampling material more than 44% of all patients tested had expressed more than one antigen. In some cases antibody response against more than four CT-antigens could be found. This tends to confirm findings of numerous studies where co-expression of CT-antigens were found. Furthermore, we realised immunoglobulin subclass analysis. Studies showed that protein antigens often trigger an IgG1- and IgG3-response. In our own study, while we often found an IgG1-response, there was however no IgG3-response in most cases. Basically, due to their immunoactivating capacities, CT-antigens appear suitable candidates for an immunotherapy as well as a parameter for tumor search.
Link to this record: urn:nbn:de:bsz:291--ds-279415
hdl:20.500.11880/27420
http://dx.doi.org/10.22028/D291-27941
Advisor: Renner, Christoph
Date of oral examination: 23-Apr-2018
Date of registration: 6-May-2019
Faculty: M - Medizinische Fakultät
Department: M - Innere Medizin
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