Wirkung von Pfortaderastligatur und Temsirolimus auf extrahepatisches kolorektales Metastasenwachstum im Mausmodell

Abstract

Bis zum heutigen Tage ist in der Behandlung von syn- und metachronen kolorektalen Lebermetastasen die Resektion der Goldstandard. Die Pfortaderastligatur ist ein seit vielen Jahren in der Klinik präoperativ eingesetztes Verfahren vor ausgedehnter Leberresektion bei initial inoperablen kolorektalen Lebermetastasen. Durch die Pfortaderastligatur wird eine Atrophie im ligierten Leberlappen und eine Hypertrophie im zukünftigen Restlebergewebe erzielt und somit ein postoperatives Leberversagen aufgrund eines zu geringen Restlebergewebes vermieden. Aus vorangegangenen Studien ist bekannt, dass die Pfortaderastligatur durch Expression von Wachstumsfaktoren im ligierten Leberlappen zur Entstehung von neuen und zur Größenzunahme von bereits etablierten intrahepatischen Metastasen führt. In der vorliegenden Arbeit wurde zum einen anhand des Rückenhautkammermodels der Maus intravitalmikroskopisch untersucht, ob die bekannte intrahepatische Hypertrophie induzierende Wirkung der Pfortaderastligatur Einfluss auf das Proliferationsverhalten von extrahepatischen kolorektalen disseminierten Tumorzellen, Mikrometastasen und bereits etablierten extrahepatischen kolorektalen Metastasen hat. Zum anderen sollte geklärt werden, ob der mTOR-Inhibitor Temsirolimus antiangiogene und proliferationshemmende Wirkung während einer Pfortaderastligatur gegenüber extrahepatischen kolorektalen disseminierten Tumorzellen, Mikrometastasen und etablierten extrahepatische Metastasen entfalten kann. Die Arbeit konnte zeigen, dass die Pfortaderastligatur keinen Einfluss auf das Wachstumsverhalten von extrahepatischen kolorektalen disseminierten Tumorzellen, Mikrometastasen und etablierten Metastasen hat. Die Wirkung des mTOR-Inhibitors Temsirolimus wird durch eine Pfortaderastligatur nicht beeinträchtigt. Durch die Gabe von Temsirolimus während der Pfortaderastligatur konnte in dieser Arbeit das Anwachsen von extrahepatischen kolorektalen disseminierten Tumorzellen und Mikrometastasen signifikant gehemmt werden. Außerdem wurde durch die Therapie mit Temsirolimus während der Pfortaderastligatur der weitere Progress von bereits etablierten extrahepatischen Tumorzellen aufgehalten.

To this day excision is the gold standard in the therapy of syn- and metachronic colorectal liver metastases. The portal branch ligation is a procedure preoperatively used for many years in the clinical setting before extensive hepatectomy with initially inoperable colorectal liver metastases. The mTor - inhibitor temsirolimus has potent anti-tumor activities on extrahepatic colorectal metastases. Treatment of patients with advanced colorectal cancer may require portal branch ligation. While portal branch ligation can induce intrahepatic tumor growth, the effect of portal branch ligation on extrahepatic metastases under temsirolimus treatment is unknown. In the present study, we investigated whether the known intrahepatic hypertrophy-inducing effect of portal branch ligation has an influence on the proliferative behavior of extrahepatic disseminated tumor cells, micrometastases and established extrahepatic colorectal metastases, using the dorsal skinfold chamber model. On the other hand, we examined whether the mTOR - inhibitor temsirolimus can exert its angiogenic and proliferationinhibitory effect during portal branch ligation against extrahepatic colorectal disseminated tumor cells, micrometastases and established extrahepatic metastases. In non-portal branch ligation animals temsirolimus treatment inhibited tumor cell proliferation as well as vascularization and growth of the extrahepatic metastases. Portal branch ligation did not influence tumor cell engraftment, vascularization and metastatic growth. By the administration of temsirolimus during portal branch ligation, the growth of extrahepatic colorectal disseminated tumor cells und micrometatstase could be significantly inhibited. In addition, the further progress of already established extrahepatic tumor cells was stopped by the therapy with temsirolimus during portal branch ligation.