Nicht-klassische Prädiktoren kardiovaskulärer Ereignisse bei chronisch nierenkranken Patienten

Abstract

Chronisch nierenkranke Patienten haben ein massiv erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Eine Charakterisierung von Risikofaktoren und Prädiktoren kardiovaskulärer Ereignisse ist in diesem Patientenkollektiv von enormer Bedeutung, um eine individualisierte Prävention und Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen zu ermöglichen. In der vorgelegten Dissertationsarbeit sollen mit der Albuminurie und der Cholesterin Efflux Kapazität („cholesterol efflux capacity“; CEC) zwei nicht-klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren bei chronisch nierenkranken Menschen mit den CKD (chronische Nierenerkrankung; „chronic kidney disease“) Stadien G 2 – G 4 in der prospektiven CARE FOR HOMe („Cardiovascular and Renal Outcome in CKD 2 – 4 Patients – The Fourth Homburg evaluation“) Studie untersucht werden. Die Albuminurie gilt zusammen mit der geschätzten glomerulären Filtrationsrate („estimated glomerular filtration rate“; eGFR) als wichtigster nierenspezifischer Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse bei chronisch nierenkranken Menschen. Als Referenzgröße gilt die Albuminausscheidung aus dem 24 h Urin („albumin excretion rate“; AER). Eine 24 h Urinsammlung erscheint im klinischen Alltagsleben allerdings aufwändig und fehleranfällig. Daher empfehlen die KDIGO („kidney disease improving global outcomes”) Leitlinien, die AER aus dem Spontanurin zu schätzen, wobei zumeist der Quotient von Albumin und Kreatinin bestimmt und als dimensionsloser Albumin Kreatinin Quotient („albumin to creatinine ratio“; ACR) angegeben wird. Diese Methode wurde kürzlich als ungenau kritisiert, da insbesondere bei muskelkräftigen Menschen mit hoher Kreatininurie eine Unterschätzung der AER resultiert. Es wurde postuliert, dass eine Korrektur des ACR für die vermutete Muskelmasse mittels geschätzter Albuminexkretionsrate („estimated albumin excretion rate”; eAER) eine bessere Vorhersage der echten AER erlaubt. In der vorgelegten Dissertationsarbeit sollte erstmals geprüft werden, inwieweit die eAER eine bessere Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse bei chronisch nierenkranken Patienten erlaubt als der unkorrigierte ACR. Bei 443 CARE FOR HOMe Studienteilnehmern wurden beide Schätzformeln zur Vorhersage kardiovaskulärer Ereignisse mittels NRI („Net reclassification improvement“) Analyse nach Stratifizierung der Patienten in Albuminuriekategorien verglichen. Es errechnete sich bei Verwendung der eAER anstelle des ACR ein NRIevent von 14,1 % (95 % CI: 5,8 % – 22,4 %) für Patienten mit kardiovaskulärem Ereignis und ein NRIno event von -4,2 % (95 % CI: -8,5 % – -1,8 %) für Patienten ohne kardiovaskulärem Ereignis innerhalb der ersten drei Jahre nach Studieneinschluss. Folglich sind die eAER Kategorien gegenüber den ACR Kategorien überlegene Prädiktoren für kardiovaskuläre Ereignisse. Klassische Parameter des Cholesterinstoffwechsels wie die LDL-Cholesterin („low density lipoprotein cholesterol“; LDL-C) oder HDL-Cholesterin Plasmaspiegel („high density lipoprotein cholesterol“; HDL-C) sind keine unabhängigen Risikofaktoren bei fortgeschrittener CKD. Daher wurde überlegt, anstelle von Plasmaspiegeln der Cholesterinsubfraktionen die Funktionalität von HDL-C als Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse zu untersuchen, welche vor allem als CEC quantifizierbar ist. Die CEC ist ein etablierter nicht-klassischer kardiovaskulärer Risikofaktor in der Allgemeinbevölkerung. Jedoch existieren derzeit nur wenige epidemiologische Daten für chronisch nierenkranken Menschen. In der vorgelegten Dissertationsarbeit wurde daher bei 526 CARE FOR HOMe Studienteilnehmern untersucht, ob die CEC auch bei chronisch nierenkranken Menschen ein prognostischer Marker für kardiovaskuläre Ereignisse ist. Nach Stratifizierung der Studienteilnehmer anhand der CEC in Quartile waren diese jedoch weder in der univariaten Kaplan-Meier Analyse (log-rank p = 0,267), noch in der multivariaten Cox-Regressionsanalyse (hazard ratio 4. Quartile versus 1. Quartile 0,91 (95 % CI: 0,51 – 1,62) Prädiktoren für kardiovaskuläre Ereignisse. Die CEC kann folglich nicht zur Prognose von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit CKD eingesetzt werden. In einem Exkurs wurden innerhalb der CARE FOR HOMe Kohorte Ultraschallparameter als renale Prognosemarker untersucht. Hierzu wurden bei 403 Patienten der Nierenarterien- und Milzarterien-Widerstandsindex sonographisch gemessen und zusätzlich die Differenz der Widerstandsindices von Niere und Milz berechnet. Es sollte geprüft werden, inwieweit sich durch Integration der Ultraschallparameter die etablierte Formel „Kidney Failure Risk Equation“ (KFRE) zur Prädiktion der Progredienz der chronischen Nierenerkrankung weiter verbessern lässt. Diese Annahme konnte in der CARE FOR HOMe Studie nicht bestätig werden, da die Ultraschallparameter keine Verbesserung der renalen Prädiktion erbrachten. Zusammenfassend wurde in CARE FOR HOMe erkannt, dass die eAER gegenüber des ACR als Schätzer der Albuminausscheidung eine verbesserte Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse bei chronisch nierenkranken Menschen erlaubt. Hingegen mussten die Hypothesen verworfen werden, dass die CEC oder duplexsonographische Parameter zu einer verbesserten kardiovaskulären respektive renalen Prädiktion bei CKD beitragen. Wir planen hinsichtlich der Albuminurie die prognostische Bedeutung der eAER in unabhängigen chronisch nierenkranken Kohorten zu bestätigen; hinsichtlich des Cholesterinstoffwechsels werden alternative funktionelle Biomarker, wie beispielsweiße anti-inflammatorisch oder vasoprotektive Eigenschaften von HDL-C, in der CARE FOR HOMe Studie als kardiovaskuläre Prädiktoren bei CKD untersucht.

Chronic kidney disease (CKD) patients are a cardiovascular high risk population. Therefore, characterization of risk factors and of predictors for cardiovascular events is highly important among these patients, as it may allow developing personalized approaches for prevention and therapy of cardiovascular diseases. This thesis aimed to analysis two non-traditional cardiovascular risk factors, namely albuminuria and cholesterol efflux capacity (CEC), among CKD G 2 – G 4 patients within the prospective CARE FOR HOMe (Cardiovascular and Renal Outcome in CKD 2 – 4 Patients – The Fourth Homburg evaluation) study. Along with the estimated glomerular filtration rate (eGFR), albuminuria is the leading kidney-specific risk factor for cardiovascular events in CKD. To assess albuminuria, the albumin excretion rate (AER) from a 24 h urine collection is generally used as gold standard; however, its application is considered to be too cumbersome and error-prone in clinical practice. Therefore, KDIGO (kidney disease improving global outcomes) guidelines encourage clinicians to estimate AER from spot urine as a dimension-free albumin to creatinine ratio (ACR). However, ACR underestimates 24 h albumin excretion particularly among muscular individuals with high urinary creatinine excretion. It has been postulated that an estimated albumin excretion rate (eAER), which can be calculated by adjusting ACR for surrogates of muscle mass, better reflects the AER from 24 h urine collections than the ACR. We now hypothesized that eAER may better predict future cardiovascular events in CKD patients than the unadjusted ACR. Among 443 CARE FOR HOMe participants, who were stratified into albuminuria categories using either equation, we analysed the net reclassification improvement (NRI) for patients who subsequently had cardiovascular events, and for patients with event-free survival. Substitution of eAER for ACR yielded an NRIevent of 14.1 % (95 % CI: 5.8 % to 22.4 %) for patients with a cardiovascular event, and an NRIno event of -4.2 % (95 % CI: -8.5 % to -1.8 %) for patients without an event within the first three years of follow-up. Thus, compared to ACR albuminuria categories, eAER categories are better predictors of future cardiovascular events. Classical cholesterol parameter, such as plasma levels of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) are no independent cardiovascular risk factors among patients with advanced CKD. Therefore, it has been suggested to assess parameters of HDL-C function – particularly CEC – rather than plasma levels of cholesterol subfractions as cardiovascular outcome predictors. In the general population, CEC is considered as a non-classical cardiovascular risk factor. However, limited epidemiological data on CEC among CKD patients are available. Therefore, we tested the hypothesis that CEC predicts incident cardiovascular events in patients with CKD and studied 526 patients of CARE FOR HOMe. After stratifying patients into quartiles, baseline CEC predicted cardiovascular outcome neither in univariate Kaplan-Meier analyses (logrank p = 0.267), nor in multivariate Cox regression analyses (hazard ratio 4th quartile versus 1st quartile 0.91 (95 % CI: 0.51 – 1.62)). In conclusion, our results suggest that CEC is not a prognostic cardiovascular risk marker in patients with CKD. An excursion addresses the question whether ultrasound parameters will be useful renal prognostic markers among CARE FOR HOMe study participants. Using duplex sonography, we measured renal and spleen resistive indices in 403 CKD patients, and additionally calculated the difference between renal and spleen resistive indices. We hypothesized that the performance of the established Kidney Failure Risk Equation (KFRE), which is used for predicting CKD progression, will be improved by integration of ultrasound parameters. We rejected this hypothesis within the CARE FOR HOMe study, as the inclusion of ultrasound parameters into the KFRE did not allow better prediction of CKD progression. In summary, we found that among estimators of AER; eAER allows a better prediction of cardiovascular events than ACR among patients with moderate to severe CKD. However, we had to reject the hypotheses that CEC or ultrasound parameters improve cardiovascular and renal prediction, respectively, in CKD patients. Prospectively, we plan to confirm the prognostic value of eAER in independent CKD cohorts. Concerning cholesterol metabolism, alternative functional biomarkers, such as anti-inflammatory or vasoprotective HDL-C activities, will be tested among CARE FOR HOMe study participants as predictors of cardiovascular outcome in CKD.