Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-27395
Titel: Neuroimmune interactions in allergic airway diseases: Studies in mouse models and humans
Verfasser: Le, Duc Dung
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2017
Erscheinungsort: Homburg/Saar
SWD-Schlagwörter: Allergie
Immunsystem
DDC-Sachgruppe: 610 Medizin, Gesundheit
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: Allergic airway diseases, such as allergic rhinitis (AR) and allergic asthma, are major public health problems in Western Europe and industrial countries, and the prevalence of these problems has increased dramatically over the past few decades. Allergic inflammation arises due to a complex interaction between the immune and nervous systems. Bidirectional neuroimmune interactions during allergic inflammation has been proposed, and it is believed to play an important role in allergic diseases. Communication between immune cells and nerves can occur through either direct contact or via soluble mediators and receptors expressed by immune cells and nerves. We investigated the interaction of mast cells (MCs) and dendritic cells (DC) with nerves in allergic airway diseases in human and mouse models. Mast cells (MCs) and nerves play an important role in allergic rhinitis (AR), but little is known about their interactions in AR. We found increased crosstalk of MCs with nerves in AR by showing the elevated associations between MCs, especially MCs expressing tryptase-chymase (MCtc), and nerves fibres. Additionally, the neuropeptide receptors NK1R, NK2R and CGRPR were also found to be expressed on MCs. The number of MCs expressing NK1R and NK2R but not CGRPR was significantly increased in AR. Interestingly, MCtc mostly expressed these neuropeptide receptors. Furthermore, tachykinergic nerve fibres were found to express PAR2 and TrkA as receptors for MC mediators. These results suggested that the interactions of MCs, especially of MCtc with airway nerves, may play an essential role in the pathophysiology of allergic rhinitis (Paper I) Neuroimmune interactions can occur not only in target organs innervated by nerve fibres but also with their neuropeptides and receptors. Immune cells have been shown to interact directly with neurons in airway ganglia (Paper II). Immune cells with DC-phenotypes were found to be closely located to vagal sensory neurons in the ganglia jugular–nodosum complex (JNC), which innervate the lower airways. The number of DC increased significantly in allergic airway inflammation induced by house dust mites (HDM). The proliferation analysis suggested that DC migrated into the ganglia during allergic airway inflammation. Furthermore, the number of neurons expressing Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), which can induce the migration of DCs, was also found to be increased in HDM-treated mice. Fluticasone propionate (FP) has been commonly used for treating bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). FP treatment was found to suppress allergic airway inflammation. However, this treatment did not have any effects on the numbers of DCs and neurons expressing CGRP in JNC (Paper III). In another study (Paper IV), we investigated the distribution and proliferation of MC populations in different lung compartments, along with the association of mast cells with nerve endings, using a house dust mite (HDM) model for allergic airway inflammation. HDM treatment caused an increased migration of MCs into bronchi, alveolar parenchyma and airway vessels. The number of tryptase-chymase expressing MC (MCtc) increased significantly in the bronchi and alveolar parenchyma but not in the vascular tissues through allergic airway inflammation. Our analysis revealed an anatomical connection between MCs and bronchial nerve fibres. Under morphological aspects this connection was not changed after HDM treatment. Altogether, the data support the hypothesis that mast cell populations may contribute to allergic airway inflammation and that the immune-nerve interaction occurred either in the affected organs itself and also in the peripheral airway ganglia. Neuro-immune interactions may play a crucial role in the pathophysiology of allergic airway inflammation, such as allergic rhinitis and allergic asthma. Understanding these underlying mechanisms may provide novel therapeutic targets for the treatment of allergic disorders.
Allergie ist eine Überempfindlichkeitsreaktion des Immunsystems gegen harmlose Proteine, auch als Allergene bekannt, wie Pollen, Tierhaare und Hausstaubmilben. Allergische Atemwegserkrankungen, wie allergische Rhinitis und allergisches Asthma, sind wegen der steigenden Prävalenz in den letzten Jahrzehnten in Europa und in Industrieländern zu einer Volkskrankheit geworden. Allergische Entzündung kann nach den gegenwärtigen Forschungsergebnissen weder als eine rein immunologische noch als eine ausschließlich neurogene Entzündung angesehen werden. Bidirektionale neuroimmune Interaktionen wurden erforscht und spielen vermutlich eine wichtige Rolle bei allergischen Erkrankungen. Es wurde gezeigt, dass neuroimmune Interaktionen über den direkten Kontakt oder über die Mediatoren und Rezeptoren der Immunzellen und Nerven vermittelt werden. In den dieser Arbeit zugrunde liegenden Studien wurden Interaktionen von Mastzellen und dendritischen Zellen mit der Atemwegsinnervation bei allergischen Erkrankungen der Maus und Mensch untersucht. Mastzellen (MCs) und Atemwegsinnervation spielen eine wichtige Rolle in allergischer Rhinitis (AR), jedoch ist über ihre Interaktion noch wenig bekannt. In einer Untersuchung wurde erhöhte Kontakte von Nerven mit Mastzellen, inbesondere Mastzellen mit Tryptase und Chymase (MCtc) bei AR beobachtet. Zusätzlich wurde auch die Expression der Neuropeptidrezeptoren NK1R, NK2R und CGRPR auf MCs nachgewiesen. Die Anzahl der Mastzellen, die NK1R und NK2R, aber nicht CGRPR exprimieren, war in AR signifikant erhöht. Interessanterweise, exprimierten ein großer Teil der MCtc diese Neuropeptidrezeptoren. Umgekehrt konnte gezeigt werden, dass tachykinerge Nervenfasern auch Rezeptoren für Mediatoren von MCs wie PAR2 und TrkA exprimieren. Diese Ergebnisse deuten daraufhin an, dass die Interaktion von MCs, insbesondere von MCtc, mit Atemwegsinnervation eine wesentliche Rolle bei der Pathophysiologie der allergischen Rhinitis spielen können (Paper I). Die neuroimmunen Interaktionen finden nicht nur in den Zielorganen sondern auch in den weit entfernten Atemwegsganglien statt. Die Immunzellen können auch direkt mit dem Atemwegsneuron in Wechselwirkung treten (Paper II). Es wurde festgestellt, dass Immunzellen mit charakteristischen Phänotypen für dendritische Zellen (DCs) direkt an vagalsensiblen Neuronen der Atemwegsganglien des Jugular-Nodosum-Komplex (JNC) lokalisiert sind. Die Anzahl der DCs hat sich bei der Hausstaubmilben (HDM)-induzierten allergischen Atemwegsntzündung deutlich erhöht. Untersuchungen mittels Proliferationsanalyse schlossen eine Proliferation der DCs in den Ganglien während der allergischen Atemwegsentzündung aus, so dass eine Migration von DCs in den Atemwegsganglien bei HDM-behandelten Mäusen angenommen wird. Fluticasonpropionat (FP) wird häufig für die Therapie von Asthma bronchiale und chronisch obstruktive Lungenkrankheit (COPD) verordnet. FP Behandlung unterdrückte die HDM induzierte allergische Atemwegsentzündung im Mausmodell, hatte jedoch keine Auswirkungen auf die Anzahl von DCs und Neuronen, die CGRP in JNC exprimieren (Paper III). In weiteren Studien wurden die Verteilung, die Proliferation und das Überleben von MC-Populationen in verschiedenen Kompartimenten der Lunge und die Assoziation von Mastzellen mit den Nervenfasern in einen HDM-Mausmodell für allergische Atemwegsentzündung untersucht. Behandlung mit HDM führte zu einer gesteigerten Migration von MCs zu den Bronchien, dem alveolaren Parenchym und Atemwegsgefäßen. Die Anzahl der Tryptase-Chymase exprimierten MCs (MCtc) erhöhte sich signifikant in den Bronchien und dem Alveolarparenchym, jedoch nicht im Bereich um die Gefäße während der allergischen Atemwegsentzündung. Kontakte von MCs und bronchialen Nervenfasern waren zahlreich, vermehrte Kontakte wurden bei allergischer Atemwegsentzündung aber nicht gefunden. Die Ergebnisse dieser Arbeiten zeigen, dass die Immunzellen, wie die antigenpräsentierenden Zellen DC und Mastzellen, direkt mit den Nervenfasern oder indirekt mit den Atemwegsneuronen in den Ganglien in Kontakt stehen, so dass neuroimmune Interaktionen in den betroffenen Organen und auch in den Atemwegsganglien stattfinden können. Ein besseres Verständnis der neuroimmunen Kommunikation kann zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie der allergischen Atemwegsentzündung führen und somit auch neue therapeutische Möglichkeit eröffnen.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-ds-273951
hdl:20.500.11880/27189
http://dx.doi.org/10.22028/D291-27395
Erstgutachter: Sester, Martina
Tag der mündlichen Prüfung: 23-Okt-2017
SciDok-Publikation: 24-Okt-2018
Fakultät: M - Medizinische Fakultät
Fachrichtung: M - Infektionsmedizin
Fakultät / Institution:M - Medizinische Fakultät

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