Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-27306
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Titel: Studies on two compound classes from actinobacteria exhibiting new antibacterial mechanisms of action : chelocardins and telomycins
Verfasser: Hennessen, Fabienne
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2018
SWD-Schlagwörter: Resistenz
Naturstoff
Antibiotikum
Freie Schlagwörter: Wirkmechanismus
natural products
Resistenzmechanismus
resistance-breaking
multidrug-resistance
Chelocardine
Telomycine
DDC-Sachgruppe: 500 Naturwissenschaften
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: Due to the increasing emergence of multidrug- resistant bacterial species and a concurrent decline in the development of new potent antibacterial drugs, there is an urgent need for new potent compounds with novel mechanisms of action and even new target molecules. Within this thesis, two known but rather underexploited microbial natural product classes were characterized in terms of their mechanism of action and resistance mechanisms: chelocardins and telomycins. Furthermore, derivatives of both natural products were available through semi-synthesis or genetic engineering of the producer strains, which were used to establish structure-activity-relationships. Chelocardin and its amidated analogue amidochelocardin were shown to act bactericidal on a broad-spectrum of bacterial species and the compounds possess resistance-breaking properties. Both molecules were shown to exert a cell membrane-based mechanism, even though the target molecule was not identified. Moreover, the resistance mechanism of CHD was identified and characterized to rely on efflux mediated by mutations of the repressor protein RamR. Telomycin was characterised to act strongly bactericidal on Gram-positive bacteria in a calcium-dependent manner. Two acylated derivatives (TM-Dodec, TM-N-Oct) were shown to exhibit an improved and calcium-independent activity pattern compared to the parent molecule. Studies as part of this thesis led to the assumption that the compounds interfere mainly with the cellular membrane and cardiolipin was characterized as main interaction partner, particularly for telomycin. However, the antibacterial activity of both acylated derivatives does not exclusively rely on a binding to this phospholipid. This hints towards interaction with additional target molecules, which might also hold true for telomycin itself and hints towards a mechanism of action beyond membrane activity. Potential protein targets were studied but the mechanism of action of telomycins could not be elucidated in detail.
Aufgrund des vermehrten Aufkommens von multiresistenten Bakterienspezies und der gleichzeitigen Abnahme in der Verfügbarkeit von wirksamen antibakteriellen Arzneimittel, ist es von größter Wichtigkeit neue potente Verbindungen zu entwickeln, die idealerweise neue Wirkmechanismen und Zielstrukturen aufweisen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei bekannte, aber noch wenig untersuchte mikrobielle Naturstoffklassen hinsichtlich ihres Wirk- und Resistenzmechanismus charakterisiert: Chelocardine und Telomycine. Von beiden Naturstoffen lagen zudem Derivate vor, die über Semisynthese oder gentechnische Veränderung der Produzentenstämme gewonnen wurden. Dies ermöglichte die Charakterisierung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen beider Antibiotikaklassen. Chelocardin und sein amidiertes Derivat Amidochelocardin wurden als bakterizide Substanzen charakterisiert, die sich gegen ein weites Spektrum von Bakterienspezies wirksam zeigten und zudem Resistenz-brechende („resistance-breaking“) Eigenschaften aufweisen. Es konnte gezeigt werden, dass Chelocardine einen Einfluss auf bakterielle Membranen ausüben, ein spezifisches Targetmolekül konnte jedoch nicht identifiziert werden. Des Weiteren wurde gezeigt, dass der Resistenzmechanismus gegenüber Chelocardin auf Efflux-Mechanismen beruht, die durch Mutationen im Repressorprotein RamR vermittelt werden. Telomycin wurde als stark bakterizides, Calcium-abhängiges Antibiotikum mit Wirksamkeit gegen Gram-positive Bakterien charakterisiert. Zwei semisynthetische acylierte Telomycin-Derivate (TM-Dodec, TM-N-Oct) zeigten eine verbesserte und Calcium-unabhängige antibakterielle Aktivität. Die durchgeführten Studien führten zu der Schlussfolgerung, dass die Verbindungen in erster Linie mit der Zellmembran interagieren, wobei das Phospholipid Cardiolipin insbesondere für Telomycin einen wichtigen Bindepartner darstellt. Im Gegensatz dazu wurde für beide acylieten Derivate gezeigt, dass ihre antibakterielle Wirkung nicht ausschließlich auf einer Bindung an Cardiolipin beruht, was auf eine Interaktion mit weiteren Targetmolekülen hindeutet. Dies ist auch für Telomycin möglich, was einen Wirkmechanismus jenseits der Membranaktivität denkbar macht. Potentielle Proteintargets wurden im Rahmen dieser Arbeit untersucht, jedoch konnte keine eindeutige Schlussfolgerung auf den Wirkmechanismus der Telomycine gezogen werden.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-ds-273065
hdl:20.500.11880/27147
http://dx.doi.org/10.22028/D291-27306
Erstgutachter: Müller, Rolf
Tag der mündlichen Prüfung: 6-Aug-2018
SciDok-Publikation: 13-Aug-2018
Fakultät: NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät
Fachrichtung: NT - Pharmazie
Fakultät / Institution:NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät

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