Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-27265
Titel: Understanding regulatory mechanisms underlying stem cells helps to identify cancer biomarkers
Verfasser: Nazarieh, Maryam
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2018
DDC-Sachgruppe: 004 Informatik
500 Naturwissenschaften
610 Medizin, Gesundheit
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: Detection of biomarker genes play a crucial role in disease detection and treatment. Bioinformatics offers a variety of approaches for identification of biomarker genes which play key roles in complex diseases. These computational approaches enhance the insight derived from experiments and reduce the efforts of biologists and experimentalists. This is essentially achieved through prioritizing a set of genes with certain attributes. In this thesis, we show that understanding the regulatory mechanisms underlying stem cells helps to identify cancer biomarkers. We got inspired by the regulatory mechanisms of the pluripotency network in mouse embryonic stem cells and formulated the problem where a set of master regulatory genes in regulatory networks is identified with two combinatorial optimization problems namely as minimum dominating set and minimum connected dominating set in weakly and strongly connected components. Then we applied the developed methods to regulatory cancer networks to identify disease-associated genes and anti-cancer drug targets in breast cancer and hepatocellular carcinoma. As not all the nodes in the solutions are critical, we developed a prioritization method to rank a set of candidate genes which are related to a certain disease based on systematic analysis of the genes that are differentially expressed in tumor and normal conditions. Moreover, we demonstrated that the topological features in regulatory networks surrounding differentially expressed genes are highly consistent in terms of using the output of several analysis tools. We compared two randomization strategies for TF-miRNA co-regulatory networks to infer significant network motifs underlying cellular identity. We showed that the edge-type conserving method surpasses the non-conserving method in terms of biological relevance and centrality overlap. We presented several web servers and software packages that are publicly available at no cost. The Cytoscape plugin of minimum connected dominating set identifies a set of key regulatory genes in a user provided regulatory network based on a heuristic approach. The ILP formulations of minimum dominating set and minimum connected dominating set return the optimal solutions for the aforementioned problems. Our source code is publicly available. The web servers TFmiR and TFmiR2 construct disease-, tissue-, process-specific networks for the sets of deregulated genes and miRNAs provided by a user. They highlight topological hotspots and offer detection of three- and four-node FFL motifs as a separate web service for both organisms mouse and human.
Die Gendetektion von Biomarkern spielt eine wesentliche Rolle bei der Erkennung und Behandlung von Krankheiten. Die Bioinformatik bietet eine Vielzahl von Ansätzen zur Identifizierung von Biomarker-Genen, die bei komplizierten Erkrankungen eine Schlüsselrolle spielen. Diese computerbasierten Ansätze verbessern die Erkenntnisse aus Experimenten und reduzieren den Aufwand von Biologen und Forschern. Dies wird hauptsächlich erreicht durch die Priorisierung einer Reihe von Genen mit bestimmten Attributen. In dieser Arbeit zeigen wir, dass die Identifizierung von Krebs-Biomarkern leichter gelingt, wenn wir die den Stammzellen zugrunde liegenden regulatorischen Mechanismen verstehen. Dazu angeregt wurden wir durch die regulatorischen Mechanismen des Pluripotenz-Netzwerks in embryonalen Maus-Stammzellen. Wir formulierten und haben das Problem der Identifizierung einer Reihe von Master-Regulator-Genen in regulatorischen Netzwerken mit zwei kombinatorischen Optimierungsproblemen, nämlich als minimal dominierende Menge und als minimal zusammenhängende dominierende Menge in schwach und stark verbundenen Komponenten. Die entwickelten Methoden haben wir dann auf regulatorische Krebsnetzwerke angewandt, um krankheitsassoziierte Gene und Zielproteine für Medikamenten gegen Brustkrebs und hepatozelluläres Karzinom zu identifizieren. Im Hinblick darauf, dass nicht alle Knoten in den Lösungen wesentlich sind, haben wir basierend auf der systematischen Analyse von Genen, die unterschiedlich bei Tumor- und Normalbedingungen reagieren, eine Priorisierungsmethode entwickelt, um einen Satz von Kandidatengenen in eine Reihenfolge zu bringen, die einer bestimmten Krankheit zugeordnet sind. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass die topologischen Eigenschaften in regulatorischen Netzwerken, die die deregulierte Gene umgeben, sehr einheitlich in Bezug auf den Einsatz verschiedener Analysewerkzeuge sind. Wir haben zwei Randomisierungsstrategien für TF-miRNA-Co-regulatorische Netzwerke verglichen, um signifikante Netzwerkmotive herauszufinden, welche zellulärer Identität zugrunde liegen. Wir haben gezeigt, dass die Edge-Type-Erhaltungsmethode, die nicht-erhaltende Methode in Bezug auf biologische Relevanz und zentrale Überlappung übertrifft. Wir haben mehrere Softwarepakete und Webserver vorgestellt, die allgemein und kostenlos zugänglich sind. Das Cytoscape Plugin für die Identififizierung, der minimal verbundener dominierenden Mengen identifiziert einen Satz von regulatorischen Schlüsselgenen in einem vom Benutzer bereitgestellten regulatorischen Netzwerk basierend auf einem heuristischen Ansatz. Die ILP Formulierungen, der minimal dominierenden Menge und der minimal verbundenen dominierenden Menge liefern die optimalen Lösungen für die oben vorgenannten Probleme. Unser Quellcode hierfür ist öffentlich verfügbar. Die Webserver TFmiR und TFmiR2 erzeugen Krankheits-, Gewebe- und prozessspezifische Netzwerke für die von einem Benutzer bereitgestellten deregulierten Gene und miRNAs. Außerdem verwenden die Webserver topologische Merkmale, um Hotspot-Knoten hervorzuheben und bieten die Erkennung von drei und vier Knoten FFL Motiven als separaten Web-Service für beide Organismen, Maus und Mensch.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-ds-272650
hdl:20.500.11880/27104
http://dx.doi.org/10.22028/D291-27265
Erstgutachter: Helms, Volkhard
Tag der mündlichen Prüfung: 28-Jun-2018
SciDok-Publikation: 3-Jul-2018
Fakultät: MI - Fakultät für Mathematik und Informatik
Fachrichtung: MI - Informatik
Fakultät / Institution:MI - Fakultät für Mathematik und Informatik

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