Translational physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling and simulation to support drug development and pharmacotherapy

Abstract

The Physiologically-based Pharmacokinetic (PBPK) approach was successfully used within four projects to meet challenges in drug development and pharmacotherapy. Firstly, PBPK modeling and simulation revealed that the chemotherapeutic drug in development zoptarelin doxorubicin has no drug-drug-interaction (DDI) potential. It decreases the organic anion-transporting polypeptide 1B3 (OAT1B3) and organic cation transporter 2 (OCT2) transport rates of metformin and simvastatin by only 0.5 and 2.5%, respectively. Secondly, to improve the DDI management during pharmacotherapy, the PBPK approach revealed that midazolam and digoxin doses should be reduced by 74 to 88% and by 21 to 22% during co-medication with 250 or 500 mg of clarithromycin (bid). Thirdly, pediatric and adult pharmacotherapy of vorinostat could be improved by specifying pediatric drug dosages of 80 and 230 mg/m 2 at the ages of 0-1 and 1-17 years and by specifying an effective and safe adult vorinostat dose of 3000 mg (tid). Finally, the PBPK approach helped to refuse a suspected morphine overdose by assessing the impact of an impaired hepatic and renal function on morphine. This doctoral thesis has successfully overcome major obstacles in PBPK research, enhanced existing PBPK software, helped to ease the drug development process and improved pharmacotherapy.

Der Ansatz der Physiologie-basierten Pharmakokinetik (PBPK) wurde innerhalb von vier Projekten erfolgreich verwendet, um Herausforderungen in der Arzneimittelentwicklung und der Pharmakotherapie zu meistern. Erstens enthüllte die PBPK Modellierung und Simulation, dass das sich in Entwicklung befindliche Chemotherapeutikum Zoptarelin Doxorubicin keine Potenzial für Arzneimittelinteraktionen (DDI) aufweist. Es vermindert die organic anion-transporting polypeptide 1B3 (OAT1B3) und organic cation transporter 2 (OCT2) Transportraten von Metformin und Simvastatin um 0,5 und 2,5%. Zweitens wurde der Umgang mit DDI während der Pharmakotherapie verbessert. Der PBPK Ansatz konnte zeigen, dass die Dosierung von Midazolam und Digoxin während der Ko-medikation mit 250 oder 500 mg Clarithromycin (bid) um 74 bis 88% und 21 bis 22% reduziert werden sollte. Drittens konnte die pädiatrische und adulte Pharmakotherapie mit Vorinostat verbessert werden durch eine Dosisspezifikation für Kinder von 80 und 230 mg/m 2 im Alter von 0-1 und 1-17 Jahren und durch die Spezifikation eine sicheren und effektiven Dosis von 3000 mg (tid) für Erwachsene. Schließlich half der PBPK Ansatz, durch Simulation des Effekts einer Leber- und Nierenfunktionsstörung auf die Morphin Pharmakokinetik, eine vermutete Morphinüberdosierung zurückzuweisen. Diese Dissertation hat Hindernisse in der PBPK Forschung beseitigt, bestehende PBPK Software verbessert und den Arzneimittelentwicklungsprozess vereinfacht.