Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-27160
Titel: Towards the understanding of transcriptional and translational regulatory complexity
Verfasser: Neininger, Kerstin
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2017
SWD-Schlagwörter: Bioinformatik
Maschinelles Lernen
Proteinbiosynthese
Mutation
Methylierung
Software
Freie Schlagwörter: Bioinformatics
Machine learning
Protein biosynthesis
Mutations
DNA methylation
Translation initiation
Software
DDC-Sachgruppe: 004 Informatik
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: Considering the same genome within every cell, the observed phenotypic diversity can only arise from highly regulated mechanisms beyond the encoded DNA sequence. We investigated several mechanisms of protein biosynthesis and analyzed DNA methylation patterns, alternative translation sites, and genomic mutations. As chromatin states are determined by epigenetic modifications and nucleosome occupancy,we conducted a structural superimposition approach between DNA methyltransferase 1 (DNMT1) and the nucleosome, which suggests that DNA methylation is dependent on accessibility of DNMT1 to nucleosome–bound DNA. Considering translation, alternative non–AUG translation initiation was observed. We developed reliable prediction models to detect these alternative start sites in a given mRNA sequence. Our tool PreTIS provides initiation confidences for all frame–independent non–cognate and AUG starts. Despite these innate factors, specific sequence variations can additionally affect a phenotype. We conduced a genome–wide analysis with millions of mutations and found an accumulation of SNPs next to transcription starts that could relate to a gene–specific regulatory signal. We also report similar conservation of canonical and alternative translation sites, highlighting the relevance of alternative mechanisms. Finally, our tool MutaNET automates variation analysis by scoring the impact of individual mutations on cell function while also integrating a gene regulatory network.
Da sich in jeder Zelle die gleiche genomische Information befindet, kann die vorliegende phänotypische Vielfalt nur durch hochregulierte Mechanismen jenseits der kodierten DNA– Sequenz erklärt werden. Wir untersuchten Mechanismen der Proteinbiosynthese und analysierten DNA–Methylierungsmuster, alternative Translation und genomische Mutationen. Da die Chromatinorganisation von epigenetischen Modifikationen und Nukleosompositionen bestimmt wird, führten wir ein strukturelles Alignment zwischen DNA–Methyltransferase 1 (DNMT1) und Nukleosom durch. Dieses lässt vermuten, dass DNA–Methylierung von einer Zugänglichkeit der DNMT1 zur nukleosomalen DNA abhängt. Hinsichtlich der Translation haben wir verlässliche Vorhersagemodelle entwickelt, um alternative Starts zu identifizieren. Anhand einer mRNA–Sequenz bestimmt unser Tool PreTIS die Initiationskonfidenzen aller alternativen nicht–AUG und AUG Starts. Auch können sich Sequenzvarianten auf den Phänotyp auswirken. In einer genomweiten Untersuchung von mehreren Millionen Mutationen fanden wir eine Anreicherung von SNPs nahe des Transkriptionsstarts,welche auf ein genspezifisches regulatorisches Signal hindeuten könnte. Außerdem beobachteten wir eine ähnliche Konservierung von kanonischen und alternativen Translationsstarts, was die Relevanz alternativer Mechanismen belegt. Auch bewertet unser Tool MutaNET mit Hilfe von Scores und eines Genregulationsnetzwerkes automatisch den Einfluss einzelner Mutationen auf die Zellfunktion.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-ds-271601
hdl:20.500.11880/27045
http://dx.doi.org/10.22028/D291-27160
Erstgutachter: Helms, Volkhard
Tag der mündlichen Prüfung: 11-Apr-2018
SciDok-Publikation: 18-Mai-2018
Fakultät: MI - Fakultät für Mathematik und Informatik
Fachrichtung: MI - Informatik
Fakultät / Institution:MI - Fakultät für Mathematik und Informatik

Dateien zu dieser Ressource:
Datei Beschreibung GrößeFormat 
Kerstin_Neininger_Dissertation.pdfDissertation19,27 MBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen


Alle Ressourcen in diesem Repository sind urheberrechtlich geschützt.