Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-27136
Titel: Combined exposure to bacterial and cigarette smoke resembles characteristic phenotypes of human COPD in a murine disease model
Verfasser: Han, Gang
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2014
Erscheinungsort: Homburg/Saar
SWD-Schlagwörter: Obstruktive Ventilationsstörung
Maus
Zigarettenrauch
DDC-Sachgruppe: 610 Medizin, Gesundheit
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is predicted by 2020 to be the third leading cause of death. Acute exacerbations of COPD (AECOPDs) are common in the COPD patientandparticularly require hospitalization. Cigarette smoke is a major risk factor for the development of COPD. The gram negative bacteriumHaemophilus influnenzae(H.i) plays a major role during exacerbations in patients with COPD. The aim of this work is to investigate the effects of a combined stimulation with cigarette smoke (CS)and H.ion the inflammatory response and the development of pulmonary emphysema in mice. This will help us to better understand the mechanisms that lead to the overwhelming inflammatory response in COPD exacerbations thatare believed to be the driving force for lung destruction and overall mortality in human COPD patients. Mice were exposed to CSin a smoking machine for different time points of 2 weeks up to 6 months at 3 hours per day. After the CS exposure the mice were additionally challenged with nebulized lysate of inactivated H.i. We analyzed the inflammatory response usingenzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), Cytometric Bead Array(CBA), Western-Blot, real-time PCR and immunohistochemistry. To quantify the structural changes in the lungs we performed lung function and analyzed the lungs by stereological methods. Our data demonstrated that the combination of CS and H.iinduced a higher release of Matrix metalloproteinase-12 (MMP-12)in lung homogenate, inducedChemokine (C-X-C motif) ligand 1(CXCL1), also termed KC, Tumor Necrosis Faktor-α(TNF-α),andInterleukin-17release into the bronchoalveolar lavage fluid (BALF). The immunohistological analysis indicated the enhanced expression of MMP-12 in lung epithelial cells. The combination of CS and H.ichanged the inflammatory phenotype froma macrophage basedinflammation toaneutrophilic inflammation,andinduced mucus hypersecretion. We detectedchanges in lung function and lung architecture, whichwere dependent on the stimulation with CSand H.i. and occurred as early as 3 months after the experiment started. In summary, our study demonstrated the interaction of CS and H.i.in a mouse model. It will broaden our knowledge of the molecular mechanisms that are responsible for the COPD development in humans.
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) wird im Jahr 2020 voraussichtlich weltweit die dritthäufigste Todesursache sein.Akute Exazerbationen der COPD (AECOPDs) kommen beiCOPD-Patienten häufigvorund sindbesonders häufig fürKrankenhausaufenthalte verantwortlic.Zigarettenrauch ist derwichtige Risikofaktor für die Entwicklung derCOPD.Das gramnegative BakteriumHaemophilus influnenzae (H.i)spielt eine wichtige Rolle während Exazerbationen bei Patienten mit COPD. Das Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss der Stimulation mit Zigarettenrauch (cigarette smoke, CS) und H.i. auf die Entzündungsreaktion und die Entstehung des Lungenemphysems zu untersuchen und die Mechanismen, die zu der übermäßigen Entzündungsreaktion im Rahmen einer Infektexazerbation bei COPDführen,genauer zu verstehen. Die Mäuse wurden ineiner Rauchmaschine für verschiedene Zeitintervallevon 2 Wochen bis zu 6 Monaten für 3 Stunden pro Tagmit CS stimuliert.Nach der CS Exposition wurden die Mäuse zusätzlich mit vernebelten inaktiviertenH.i-Lysat stimuliert. Wir quantifiziertendie Abgabe und Expression von Entzündungsmediatorenmit ELISA, Cytometric Bead Array(CBA), Western-Blot, real-time PCR und Immunhistochemie.Um strukturelle Veränderungen zu erkennen,wurden die Lungen mit stereologischenMethodenanalysiert. Unsere Daten zeigen, dass die Kombination von CS und H.ieine höhereFreisetzung von MMP-12 imLungenhomogenisat undCXCL1 oder KC, TNF-α, IL-17in derBALFverglichen zu den Kontrollen induziert.Die immunhistologische Analyse zeigte die verstärkte Expression von MMP-12 in Lungenepithelzellen.Die Kombination von CS und H.iverändert denentzündlichenPhänotyp von einer MakrophagenbasierterEntzündung zuneutrophilenEntzündung, induzierte eineSchleim-Hypersekretion, führte zueiner schlechterenLungenfunktion und einerVeränderung der Lungenstruktur bereits nach3 Monaten. Zusammenfassend zeigt unserer Studie das systematischeZusammenspiel von CS und H.iim Mausmodell.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-ds-271363
hdl:20.500.11880/27017
http://dx.doi.org/10.22028/D291-27136
Erstgutachter: Bals, Robert
Tag der mündlichen Prüfung: 26-Okt-2016
SciDok-Publikation: 18-Apr-2018
Fakultät: M - Medizinische Fakultät
Fachrichtung: M - Innere Medizin
Fakultät / Institution:M - Medizinische Fakultät

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