Der Einfluss von Cilostazol auf die hepatische Perfusion und Leberregeneration nach 70% Leberresektion

Abstract

Gastrointestinale Tumorerkrankungen, insbesondere das kolorektale Karzinom, gehören zu den am häufigsten vorkommenden Tumorentitäten in Deutschland. Im Verlauf dieser Erkrankungen kommt es häufig zu metastatischen Absiedlungen in die Leber. Die Leberresektion stellt den Goldstandard in der Behandlung maligner und benigner Lebertumoren dar. Dabei repräsentiert die Resektion einen möglichen kurativen Ansatz in der Behandlung von Lebertumoren. Der menschliche Organismus toleriert Leberresektionen bis 75% des Ausgangslebergewichts. Der limitierende Faktor ist hierbei die Regenerationsfähigkeit des verbliebenen Restlebergewebes. Das mögliche Resektionsvolumen kann durch die mangelnde Regenerationskapazität und das damit verbundene potentielle Risiko des postoperativen Leberversagens stark eingeschränkt werden. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitig bestehenden Lebererkrankungen wie beispielsweise der Leberzirrhose, infektiösen oder toxischen Hepatitiden oder der Fettleber. Bisher gibt es zahlreiche klinische Ansätze, welche die Verbesserung der Leberregeneration nach ausgedehnter Resektion zum Ziel haben. In der Literatur werden interventionelle wie auch medikamentöse Therapieverfahren erwähnt. Ziel dieser Therapieverfahren ist die Präkonditionierung des Lebergewebes. Zu den interventionellen Verfahren gehören beispielsweise die interventionelle portalvenöse Embolisation. Hierbei wird eine Atrophie der tumortragenden Lebersegmente und die perfusionsinduzierte Hypertrophie des späteren Restlebergewebes induziert. Ein weiteres Verfahren ist das Pringle Manöver, dabei handelt es sich um eine Okklusion des Ligamentum hepatoduodenale durch eine Gefäßklemme oder ein Tourniquet. Das Manöver kann einmalig oder intermittierend vor der Resektion durchgeführt werden und wird als ischämische Präkonditionierung bezeichnet, um so protektive Einflüsse auf molekularer, mikrozirkulatorischer und hepatozellulärer Ebene zu bewirken. Bisher konnte sich jedoch noch keine medikamentöse Behandlung und somit eine medikamentöse Präkonditionierung im klinischen Alltag etablieren. Vielversprechend zeigen sich Studien mit Phosphodiesterase-III-Inhibitoren, welche die Regenerationsfähigkeit der Leber nach ausgedehnter Resektion verbessern sollen. Die vorliegende Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung von Cilostazol (PDE-III-Inhibitor) auf den hepato-arteriellen Blutfluss, die Regenerationsrate und die Auswirkung auf den hepatozellulären Schaden nach ausgedehnter Resektion zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden 32 Sprague-Dawley Ratten mit Cilostazol (5mg/kg/KG p.o. pro Tag) über 5 Tage vorbehandelt, weitere 32 Tiere wurden als Kontrollgruppe mit der entsprechenden Trägersubstanz vorbehandelt. Nach 5 Tagen erhielten die Tiere eine 70% Leberresektion. Weitere 10 Tiere dienten als Sham-Kontrollgruppe und wurden entweder mit Cilostazol oder der Trägersubstanz präkonditioniert. Sie erhielten somit keine Leberresektion. Die Cilostazol-Behandlung wurde in jeder Gruppe bis zum Ende des Beobachtungszeitraums fortgeführt. Mittels Ultraschall-Flow-Messung wurden unmittelbar vor dem Eingriff und direkt im Anschluss der Resektion der portal-venöse und der hepato-arterielle Blutfluss gemessen. Ebenso wurde die hepatische Mikrozirkulation analysiert. Diese Messungen wiederholten sich entsprechend der Gruppe an Tag 0, 1, 3 und 6, sowie in der Sham-Kontrolle nach 5 Tagen Präkonditionierung ohne Resektion. Das Lebergewebe wurde hinsichtlich der Morphologie, Funktion und Regeneration mittels Histologie, Immunhistochemie, Western Blot und Gallesekretion untersucht. Die Behandlung mit Cilostazol konnte den gesamten Blutfluss der Leber sowie die Mikrozirkulation, sowohl vor, als auch nach erfolgter Resektion, steigern. Gleichzeitig zeigte sich eine Erhöhung der VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Expression im Lebergewebe. Ferner konnte eine erhöhte hepatozelluläre Proliferationsrate (Proliferating Cell Nuclear Antigen positive Zellen) beobachtet werden. Überdies konnte die hepatozelluläre Desintegrität (Senkung der intrazellulären Vakuolisierung) verringert werden. Cilostazol war folglich in der Lage, die Leberregeneration des verbliebenen Restlebergewebes zu verbessern. Es zeigte sich eine vermehrte Zunahme des Lebergewebes in den mit Cilostazol behandelten Tieren. Die vorliegende Studie konnte zeigen, dass eine Vorbehandlung mit dem Phosphodiesterase-III-Inhibitor Cilostazol, die hepatische Perfusion steigert und die Leberregeneration nach ausgedehnter Hepatektomie verbessert. Somit ist davon auszugehen, dass Cilostazol ein potentes Medikament zur Verringerung des Risikos eines Leberversagens nach ausgedehnter Resektion oder „small-for-size“-Transplantation darstellt.

The influence of cilostazol on the hepatic perfusion and liver regeneration after 70% liver resection Gastrointestinal tumor diseases, particularly colorectal carcinoma, are among the most common tumor entities in Germany. In the course of the disease there are often metastases in the liver. Liver resection has been the gold standard in the treatment of malignant and benign liver tumors. Liver resection represents a possible curative approach in the treatment of liver tumors. The human organism tolerates liver resection of up to 75% of the initial liver weight. However, the limiting factor is the regenerative capacity of the remnant liver tissue. The possible resection volume can be severely limited by the lack of regeneration capacity and the associated potential risk of postoperative liver failure. This is especially true when liver diseases such as liver cirrhosis, infectious or toxic hepatitis, or fatty liver exist at the same time. So far, there are numerous clinical approaches which are all intended to improve liver regeneration after extensive resection. In literature, interventional and conservative approaches are mentioned. The aim of this treatment method is, the preconditioning of the liver tissue to the upcoming resection. One interventional method is for example the portal-venous embolization. That induces an atrophy of the primary tumor liver segments and a hypertrophy of the other liver segments. Another procedure is the Pringle manoeuvre, therefore an atraumatic haemostat is used to clamp the hepatoduodenal ligament. The manoeuvre is labelled as an ischemic preconditioning, to induce protective factors in hepatocellular, molecular and microcirculatory levels. So far, no medicinal treatment has established itself for a medical preconditioning of the liver in daily clinical practice. Studies with phosphodiesterase III inhibitors, which are intended to improve the regenerative capacity of the liver after extensive resection, have shown themselves to be promising. Therefore, the present study was conducted in order to study the effect of cilostazol on the hepato-arterial blood flow, regeneration rate and effect on hepatocellular damage after extended resection. For this purpose, 32 Sprague-Dawley rats were pretreated with cilostazol (5mg/kg/BW p.o. per day) for 5 days, while a control group of another 32 animals were pretreated with the corresponding carrier. After 5 days, the animals received a 70% liver resection. Another 10 animals served as a sham-control-group, those were pretreated with cilostazol or glucose solution. These received consequently no resection. The cilostazol treatment was continued in each group until the end of the observation period. By means of ultrasonic flow measurement the portal-venous and the hepato-arterial blood flow were measured immediately prior to the surgery and immediately after the resection. Similarly, the hepatic microcirculation was analysed. These measurements were repeated according to the group on day 0, 1, 3 and 6, as well as in the sham-control-group after 5 days pretreatment without resection. The liver tissue was examined in terms of morphology, function, and regeneration by means of histology, immunohistochemistry, Western blot and biliary secretion. The treatment with cilostazol was able to increase total liver blood flow as well as microcirculation both before and after resection. At the same time, an increase in VEGF expression showed in the liver tissue. Furthermore, an increased hepatocellular proliferation rate (PCNA positive cells) could be observed. Moreover, the hepatocellular disintegrity (reduction of intracellular vacuolisation) could be reduced. Cilostazol was therefore capable of improving the liver regeneration of the remaining residual liver tissue. Furthermore the cilostazol treated animals showed an increase in liver volume. The present study showed that the phosphodiesterase-III inhibitor cilostazol is able to increase the hepatic perfusion and improve the liver regeneration after an extensive hepatectomy. Thus it can be assumed that cilostazol is a potent medication to reduce the risk of liver failure after extensive resection or a "small-for-size" transplant.