Please use this identifier to cite or link to this item: doi:10.22028/D291-26680
Title: Bioinformatics methods for the genetic and molecular characterisation of cancer
Other Titles: Methoden der Bioinformatik zur Genetischen und Molekularen Charakterisierung von Krebs
Author(s): Stöckel, Daniel
Language: English
Year of Publication: 2016
SWD key words: Bioinformatik
Molekulargenetik
Tumor
Free key words: Expression
Enrichment Analyse
genetics
bioinformatics
cancer
expression
enrichment analysis
DDC notations: 004 Computer science, internet
Publikation type: Doctoral Thesis
Abstract: Cancer is a class of complex, heterogeneous diseases of which many types have proven to be difficult to treat due to the high genetic variability between and within tumours. To improve therapy, some cases require a thorough genetic and molecular characterisation that allows to identify mutations and pathogenic processes playing a central role for the development of the disease. Data obtained from modern, biological high-throughput experiments can offer valuable insights in this regard. Therefore, we developed a range of interoperable approaches that support the analysis of high-throughput datasets on multiple levels of detail. Mutations are a main driving force behind the development of cancer. To assess their impact on an affected protein, we designed BALL-SNP which allows to visualise and analyse single nucleotide variants in a structure context. For modelling the effect of mutations on biological processes we created CausalTrail which is based on causal Bayesian networks and the do-calculus. Using NetworkTrail, our web service for the detection of deregulated subgraphs, candidate processes for this investigation can be identified. Moreover, we implemented GeneTrail2 for uncovering deregulated processes in the form of biological categories using enrichment approaches. With support for more than 46,000 categories and 13 set-level statistics, GeneTrail2 is the currently most comprehensive web service for this purpose. Based on the analyses provided by NetworkTrail and GeneTrail2 as well as knowledge from third-party databases, we built DrugTargetInspector, a tool for the detection and analysis of mutated and deregulated drug targets. We validated our tools using a Wilm's tumour expression dataset and were able to identify pathogenic mechanisms that may be responsible for the malignancy of the blastemal tumour subtype and might offer opportunities for the development of novel therapeutic approaches.
Krebs ist eine Klasse komplexer, heterogener Erkrankungen mit vielen Unterarten, die aufgrund der genetischen Variabilität, die zwischen und innerhalb von Tumoren herrscht, nur schwer zu behandeln sind. Um eine bessere Therapie zu ermöglichen ist daher in einigen Fällen eine sorgfältige, genetische und molekulare Charakterisierung nötig, welche es erlaubt die Mutationen und pathogenen Prozesse zu identifizieren, die eine zentrale Rolle während der Krankheitsentwicklung spielen. Daten aus modernen, biologischen Hochdurchsatzexperimenten können hierbei wertvolle Einsichten liefern. Daher entwickelten wir eine Reihe interoperabler Ansätze, welche die Analyse von Hochdurchsatzdatensätzen auf mehreren Detailstufen unterstützen. Mutationen sind die treibende Kraft hinter der Entstehung von Krebs. Um ihren Einfluss auf das betroffene Protein beurteilen zu können, entwarfen wir die Software BALL-SNP, welche es erlaubt einzelne Single Nucleotide Variations in einer Kristallstruktur zu visualisieren und analysieren. Um den Effekt einer Mutation innerhalb eines biologischen Prozesses modellieren zu können, erstellten wir CausalTrail, das auf kausalen bayesschen Netzwerken und dem do-calculus basiert. Unter der Verwendung von NetworkTrail, unserem Web-Service zur Detektion deregulierter Subgraphen, können Prozesse identifiziert werden, die als Kandidaten für eine solche Untersuchung dienen können. Zur Detektion deregulierter Prozesse in der Form von biologischen Kategorien mittels Enrichment-Ansätzen implementierten wir GeneTrail2. GeneTrail2 unterstützt mehr als 46.000 Kategorien und 13 Statistiken zur Berechnung von Enrichment-Scores. Basierend auf den Analysemethoden von NetworkTrail und GeneTrail2, sowie dem Wissen aus Drittdatenbanken konstruierten wir DrugTargetInspector, ein Werkzeug zur Detektion und Analyse von mutierten und deregulierten Wirkstoffzielen. Wir validierten unsere Werkzeuge unter Verwendung eines Wilm's Tumor Expressionsdatensatzes, für den wir pathogene Mechanismen identifizieren konnten, die für die Malignität des blastemreichen Subtyps verantwortlich sein können und bisweilen die Entwicklung neuartiger, therapeutischer Ansätze ermöglichen könnten.
Link to this record: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-67035
hdl:20.500.11880/26736
http://dx.doi.org/10.22028/D291-26680
Advisor: Lenhof, Hans-Peter
Date of oral examination: 25-Nov-2016
Date of registration: 16-Dec-2016
Faculty: MI - Fakultät für Mathematik und Informatik
Department: MI - Informatik
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