Identification and prioritization of genomic loci with disease-specific methylation

Abstract

Epigenetic systems are an indispensable mechanism in development, they respond to environmental stimuli and are dysregulated in cancer and other diseases. DNA methylation is the best characterized and extensively studied epigenetic mark to date. In the past years, a number of assays have been designed to measure DNA methylation levels genome-wide. This thesis introduces computational techniques for handling DNA methylation data from microarray- and enrichment-based methods. It focuses on disease-oriented studies and addresses the questions of quality control and normalization, inter- and intra-group variability, identification of differentially methylated loci, prioritization of biomarker candidates and prediction of cancer type and other phenotypes. The presented statistical approaches and heuristics facilitated important discoveries with clinical application. We showed that neurological and autoimmune disorders can be characterized by their distinct methylation profiles. We observed a strong tissue-specific signal in the methylation profiles of healthy and cancer samples. We were able to accurately predict tumor type of origin of metastatic samples. We showed that neither adenocarcinoma, nor squamous cell carcinoma can be separated into two distinct subtypes with a characteristic global methylation profile. In colon cancer, we identified differentially methylated regions with a potential to be used as biomarkers for predicting microsatellite instability.

Epigenetische Systeme sind ein unverzichtbarer Regulationsmechanismus in der Entwicklung von Lebewesen. Sie werden im Rahmen von Krebs und anderen Krankheiten fehlreguliert. DNA-Methylierung ist eine umfassend untersuchte und die am besten charakterisierte epigenetische Markierung. In den vergangenen Jahren wurde eine Reihe von Assays entwickelt, um DNA-Methylierungslevel genomweit zu messen. Diese Arbeit stellt Rechenverfahren für den Umgang mit DNA-Methylierungsdaten von Microarray- und Anreicherungs-basierten Methoden vor, mit dem Fokus auf krankheitsorientierte Studien. Sie befasst sich mit den Fragen der Qualitätskontrolle und Normalisierung, inter- und intra-Gruppen Variabilität, der Identifizierung von differentiell methylierten Regionen, Priorisierung von Biomarker-Kandidaten, sowie der Prognose von Krebstyp und anderen Phänotypen.