Novel analysis approaches to context-dependent molecular networks

Abstract

Proteins are key players in all kinds of biological processes and accurate knowledge of their presence and their interactions is fundamental for understanding the functioning of the cells. Over the last years, many large-scale studies have been performed in order to unravel the complete human interactome. However, the results of these studies usually depend on the cellular conditions, in which the protein interactions were detected. Furthermore, additional biological mechanisms or temporal and spatial constraints contribute to the context-dependent formation of protein interactions.

In this thesis, we focus on different biological aspects that are important for the formation of protein-protein interactions. We first analyze protein interactions in a structural context and demonstrate that interacting proteins may collide in three-dimensional space, rendering the interaction impossible. Second, we investigate the tissue-specific formation of protein interactions. We analyze the ability of different technologies such as microarray platforms and next-generation RNA-sequencing to reliably detect tissue-specific gene expression. We further use gene expression data to identify tissue-specific protein interactions and their functional implications. Finally, we concentrate on protein variants that arise by alternative splicing events. We describe our software DomainGraph that allows for visually exploring protein variants and their interactions in different biological conditions.

Proteine übernehmen viele wichtige Funktionen in biologischen Prozessen. Daher ist genaues Wissen über ihre Interaktionen essentiell, um die Funktionsweise von Zellen zu verstehen. In den letzten Jahren wurden viele Experimente durchgeführt, um die Gesamtheit des menschlichen Interaktoms zu ermitteln. Die Ergebnisse solcher Studien sind jedoch abhängig von der biologischen Umgebung, in der die Proteininteraktionen nachgewiesen wurden. Außerdem werden viele Proteininteraktionen aufgrund zeitlicher und räumlicher Einschränkungen nur in einem bestimmten biologischen Kontext gebildet.

In dieser Arbeit betrachten wir verschiedene biologische Aspekte, die eine wichtige Rolle für die Interaktionen zwischen Proteinen spielen können. Zuerst analysieren wir Proteininteraktionen in einem strukturellen Kontext. Wir zeigen auf, dass interagierende Proteine im dreidimensionalen Raum kollidieren können und dadurch Interaktionen verhindert werden können. Des Weiteren untersuchen wir die gewebespezifische Ausbildung von Proteininteraktionen. In diesem Zusammenhang vergleichen wir zunächst Möglichkeiten, Genexpression mit Hilfe verschiedener Technologien wie Microarrayanalyse und Hochdurchsatz-Sequenzierung zu detektieren. Die Ergebnisse dieser Studie benutzen wir, um gewebespezifische Proteininteraktionen zu identifizieren und diese funktionell zu charakterisieren. Im letzten Teil der Arbeit konzentrieren wir uns auf Proteinvarianten, die sich durch alternatives Spleißen ergeben. Wir beschreiben unsere Software DomainGraph, die die visuelle Analyse von Proteinvarianten und deren Interaktionen unter verschiedenen biologischen Bedingungen ermöglicht.