Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-25926
Titel: Computational epigenetics : bioinformatic methods for epigenome prediction, DNA methylation mapping and cancer epigenetics
Verfasser: Bock, Christoph
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2008
SWD-Schlagwörter: Epigenetik
Bioinformatik
Genregulation
Carcinogenese
Freie Schlagwörter: epigenetics
bioinformatics
gene regulation
epigenome prediction
cancer epigenetics
DDC-Sachgruppe: 004 Informatik
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: Epigenetic research aims to understand heritable gene regulation that is not directly encoded in the DNA sequence. Epigenetic mechanisms such as DNA methylation and histone modifications modulate the packaging of the DNA in the nucleus and thereby influence gene expression. Patterns of epigenetic information are faithfully propagated over multiple cell divisions, which makes epigenetic gene regulation a key mechanism for cellular differentiation and cell fate decisions. In addition, incomplete erasure of epigenetic information can lead to complex patterns of non-Mendelian inheritance. Stochastic and environment-induced epigenetic defects are known to play a major role in cancer and ageing, and they may also contribute to mental disorders and autoimmune diseases. Recent technical advances — such as the development of the ChIP-on-chip and ChIP-seq protocols for genome-wide mapping of epigenetic information — have started to convert epigenetic research into a high-throughput endeavor, to which bioinformatics is expected to make significant contributions. This thesis describes computational work at the intersection of epigenetics and genome research, aiming to address the bioinformatic challenges posed by the human epigenome. While its methods are carried over and adapted from bioinformatics and related fields (including data mining, machine learning, statistics, algorithms, optimization, software engineering and databases), its overarching goal is to contribute to epigenetic research, both directly through analyzing and modeling of epigenetic information, and indirectly through the development of practically useful methods and software toolkits. This thesis is broadly structured into four parts. The first part gives a brief introduction into epigenetic regulation and inheritance, and reviews the emerging field of computational epigenetics. The second part addresses the question of genome-epigenome interactions using machine learning methods. It is shown that accurate predictions of DNA methylation and other epigenetic modifications can be derived from the genomic DNA sequence. Based on this finding, the EpiGRAPH web service for epigenome analysis and prediction is described, and methods for refined annotation of CpG islands in the human genome are proposed. The third part is dedicated to large-scale analysis of DNA methylation, which is the best-known epigenetic phenomenon. The BiQ Analyzer software toolkit is presented, together with a bioinformatic analysis of the "National Methylome Project for Chromosome 21'; dataset, for which BiQ Analyzer had played an enabling role. This part concludes with statistical modeling of DNA methylation variation and an analysis of its implications for DNA methylation mapping in a large number of human individuals. The fourth part describes two pilot projects applying the bioinformatic concepts of this thesis to cancer epigenetics. First, genome-scale datasets are probed for evidence of a link between DNA methylation and Polycomb binding, which is believed to play a role in epigenetic deregulation of cancer cells. Second, a biomarker that tests for cancer-specific DNA methylation is optimized and validated for use in clinical settings. Arguably the most interesting result of this thesis is the unexpectedly high correlation between genome and epigenome that was found by several methods and based on multiple epigenome datasets. This finding suggests that the role of the genome for epigenetic regulation has been underappreciated, and it underlines the importance of integrated analysis of genome and epigenome. With the EpiGRAPH web service for (epi-) genome analysis and prediction, a research tool is provided to facilitate further investigation of this striking interaction.
Ziel epigenetischer Forschung ist ein besseres Verständnis der Mechanismen erblicher Gen-Regulation, die nicht direkt in der DNA-Sequenz codiert sind. Epigenetische Veränderungen des Genoms — wie zum Beispiel DNA-Methylierung und Histon-Modifikationen — beeinflussen die räumliche Anordnung der DNA im Zellkern und damit auch die Gen-Expression. Epigenetische Informationen werden über viele Zellteilungen stabil weitergegeben, weswegen die epigenetische Gen-Regulation ein Schlüsselmechanismus für Zell-Differenzierung und Determinierung ist. Darüber hinaus ergeben sich aus dem unvollständigen Löschen von epigenetischen Informationen komplexe nicht-Mendelsche Vererbungsgänge. Stochastische und umweltinduzierte epigenetische Defekte spielen eine wichtige Rolle für Krebs und molekulares Altern, und sie scheinen ebenfalls psychische Störungen und Autoimmun-Erkrankungen zu beeinflussen. In Folge technischer Fortschritte — wie etwa der Entwicklung der ChIP-on-chip und ChIP-seq Protokolle zur genomweiten Kartierung epigenetischer Informationen — hat eine Transformation der epigenetischen Forschung hin zu Hochdurchsatz-Analysen begonnen, zu der die Bioinformatik einen wichtigen Beitrag leisten muss. Diese Dissertation beschreibt bioinformatische Studien an der Schnittstelle von Epigenetik und Genomforschung, mit dem Ziel einer adäquaten Antwort auf die analytischen Herausforderungen des menschlichen Epigenoms. Während ihre Methoden aus der Bioinformatik und benachbarten Gebieten (Data Mining, maschinelles Lernen, Statistik, Algorithmik, Optimierung, Software Engineering und Datenbanken) entlehnt und adaptiert sind, ist es das übergeordnete Ziel der Arbeit, einen Beitrag zur epigenetischen Forschung zu leisten; und zwar sowohl direkt durch die Analyse und Modellierung epigenetischer Daten, also auch indirekt durch die Entwicklung praktisch verwertbarer Methoden und Software-Werkzeuge. Diese Dissertation gliedert sich grob in vier Teile. Der erste Teil führt in den Themenkomplex der epigenetischen Vererbung und Gen-Regulation ein und fasst das junge Forschungsgebiet "Computational Epigenetics" zusammen. Der zweite Teil adressiert die Frage nach Genom-Epigenom-Interaktionen mit Methoden des maschinellen Lernens. Es wird gezeigt, dass aus der genomischen DNA-Sequenz eine akkurate Vorhersage der DNA-Methylierung sowie anderer epigenetischer Modifikationen abgeleitet werden kann. Basierend auf diesem Ergebnis werden der EpiGRAPH-Webservice zur Epigenom-Analyse und Vorhersage beschrieben sowie Methoden für die verbesserte Annotation von CpG-Inseln in Wirbeltier- Genomen ausgearbeitet. Der dritte Teil beschäftigt sich mit der Hochdurchsatzanalyse von DNA-Methylierung, dem bekanntesten epigenetischen Phänomen. Die BiQ Analyzer Software wird vorgestellt, und die Ergebnisse einer bioinformatischen Analyse des "National Methylome Project for Chromosome 21"-Datensatzes werden beschrieben, zu dessen Generierung der BiQ Analyzer einen fundamentalen Beitrag leisten konnte. Den Abschluss dieses Teils bildet die statistische Modellierung von DNA-Methylierungs-Variation und eine Analyse ihrer Bedeutung für die DNA-Methylierungs-Kartierung einer großen Anzahl menschlicher Individuen. Der vierte Teil beschreibt zwei Pilotprojekte, in denen die bioinformatischen Konzepte dieser Arbeit in der Krebs-Epigenetik angewandt werden. Zum einen werden epigenomische Datensätze im Hinblick auf Interaktionen zwischen DNA-Methylierung und Polycomb- Bindestellen untersucht — eine Beziehung, die vermutlich bei der epigenetischen Deregulierung von Krebszellen eine Rolle spielt. Zum anderen wird ein Biomarker für die Verxiii wendung unter klinischen Bedingungen optimiert und validiert, der eine krebsspezifische Veränderung der DNA-Methylierung detektieren kann. Das vielleicht interessanteste Ergebnis dieser Dissertation ist eine unerwartet hohe Korrelation zwischen Genom und Epigenom, die mit mehreren Methoden und für verschiedenste Epigenom-Datensätze nachgewiesen werden konnte. Dieses Ergebnis legt nahe, dass der regulatorische Einfluss des Genoms auf das Epigenom bisher nicht ausreichend gewürdigt wurde, und es unterstreicht die Wichtigkeit einer integrierten Analyse von Genom und Epigenom. Der EpiGRAPH-Webservice bietet sich als Werkzeug für eine genauere Untersuchung dieser bemerkenswerten Interaktion an.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-20491
hdl:20.500.11880/25982
http://dx.doi.org/10.22028/D291-25926
Erstgutachter: Lengauer, Thomas
Tag der mündlichen Prüfung: 31-Mai-2008
SciDok-Publikation: 22-Jan-2009
Fakultät: Fakultät 6 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät I
Fachrichtung: MI - Informatik
Fakultät / Institution:MI - Fakultät für Mathematik und Informatik

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