Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-25416
Titel: Modeling protein interactions in protein binding sites and oligomeric protein complexes
Sonstige Titel: Modellierung von Protein-Interaktionen in Protein-Bindetaschen und oligomerischen Protein-Komplexen
Verfasser: Dietzen, Matthias Michael
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2014
SWD-Schlagwörter: Molekulare Bioinformatik
Modellierung
Molekulardesign
Protein-Protein-Wechselwirkung
Freie Schlagwörter: Protein-Ligand-Interaktionen
Protein-Ligand-Docking
Protein-Protein-Interaktionen
Protein-Protein-Docking
protein-ligand Interactions
protein-ligand docking
protein-protein interactions
protein-protein docking
oligomeric protein complexes
DDC-Sachgruppe: 004 Informatik
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: Three-dimensional structures of protein-ligand and protein-protein complexes can provide key insights into biochemical processes within living cells, yet, their experimental determination is often expensive, time-consuming, or can fail due to the heterogeneity in the complex composition and thus the binding affinities of different components. A computational prediction of these structures can overcome these problems in certain cases and is thus highly demanded in many areas of research. In this work, we address two questions: first, can one predict conformational changes of the protein backbone upon ligand binding, using the energetically most favorable motions obtained from normal mode analysis of elastic network models, and second, can one computationally assemble large protein complexes, using the structures and stoichiometries of their monomers and the approximate interaction geometries. For the first problem, using a diverse set of 433 pairs of bound and unbound protein conformations, we could show that the benefit from such motions is small: modeling ligand-induced conformational changes using normal modes is rather ineffective. To solve the second problem, we have developed a novel scoring function and an efficient algorithm for iterative complex assembly based on pairwise dockings, 3D-MOSAIC, that, on a diverse benchmark set of 308 complexes, can accurately and efficiently assemble protein complexes of up to 60 monomers and 15 protein types.
Dreidimensionale Strukturen von Protein-Ligand- und Protein-Protein-Komplexen können wichtige Einblicke in biochemische Prozesse in Zellen bieten, doch ihre Bestimmung ist oft teuer, aufwändig, oder misslingt wegen der Heterogenität der Komplexzusammensetzung und der Bindungsstärken der verschiedenen Komponenten. Die computergestützte Vorhersage solcher Komplexe kann diese Probleme in bestimmten Fällen überwinden und ist daher in vielen Forschungsbereichen hoch gefragt. In dieser Arbeit gehen wir folgende Fragestellungen an: Erstens, kann man mittels der durch Normalmoden-Analyse eines Elastic-Network-Models vorhergesagten energetisch günstigsten Bewegungen des Proteinrückgrats die Konformationsänderungen bei Ligandaufnahme modellieren, und zweitens, kann man große Proteinkomplexe computergestützt assemblieren, wenn nur Struktur und Stöchiometrie der Monomere, sowie die groben Interaktionsgeometrien bekannt sind? Zur ersten Frage konnten wir auf einer diversen Menge von 433 Paaren gebundener und ungebundener Proteinstrukturen zeigen, dass der Nutzen solcher Normalmoden klein ist: die Modellierung ligand-induzierter Konformationsänderungen beim Docking mittels solcher Bewegungen erweist sich als ineffektiv. Zur Lösung des zweiten Problems entwickelten wir eine neue Bewertungsfunktion und einen effizienten Algorithmus, 3D-MOSAIC, der auf einer diversen Testmenge von 308 Komplexen akkurat und effizient Proteinkomplexe von bis zu 60 Monomeren und 15 Proteintypen assemblieren kann.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-59402
hdl:20.500.11880/25472
http://dx.doi.org/10.22028/D291-25416
Erstgutachter: Lengauer, Thomas
Tag der mündlichen Prüfung: 20-Nov-2014
SciDok-Publikation: 4-Dez-2014
Fakultät: Sonstige Einrichtungen
Fachrichtung: SE - Max-Planck-Institut für Informatik
Fakultät / Institution:SE - Sonstige Einrichtungen

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