Going viral : an integrated view on virological data analysis from basic research to clinical applications

Abstract

Viruses are of considerable interest for several fields of life science research. The genomic richness of these entities, their environmen- tal abundance, as well as their high adaptability and, potentially, pathogenicity make treatment of viral diseases challenging. This thesis proposes three novel contributions to antiviral research that each concern analysis procedures of high-throughput experimen- tal genomics data. First, a sensitive approach for detecting viral genomes and transcripts in sequencing data of human cancers is presented that improves upon prior approaches by allowing de- tection of viral nucleotide sequences that consist of human-viral homologs or are diverged from known reference sequences. Sec- ond, a computational method for inferring physical protein contacts from experimental protein complex purification assays is put for- ward that allows statistically meaningful integration of multiple data sets and is able to infer protein contacts of transiently binding protein classes such as kinases and molecular chaperones. Third, an investigation of minute changes in viral genomic populations upon treatment of patients with the mutagen ribavirin is presented that first characterizes the mutagenic effect of this drug on the hepatitis C virus based on deep sequencing data.

Viren sind von beträchtlichem Interesse für die biowissenschaftliche Forschung. Der genetische Reichtum, die hohe Vielfalt, wie auch die Anpassungsfähigkeit und mögliche Pathogenität dieser Organismen erschwert die Behandlung von viralen Erkrankungen. Diese Promotionsschrift enthält drei neuartige Beiträge zur antiviralen Forschung welche die Analyse von experimentellen Hochdurchsatzdaten der Genomik betreffen: erstens, ein sensitiver Ansatz zur Entdeckung viraler Genome und Transkripte in Sequenzdaten humaner Karzinome, der die Identifikation von viralen Nukleotidsequenzen ermöglicht, die von Referenzgenomen ab- weichen oder homolog zu humanen Faktoren sind. Zweitens, eine computergestützte Methode um physische Proteinkontakte von experimentellen Proteinkomplex-Purifikationsdaten abzuleiten welche die statistische Integration von mehreren Datensätzen erlaubt um insbesondere Proteinkontakte von flüchtig interagierenden Proteinklassen wie etwa Kinasen und Chaperonen aus den Daten ableiten zu können. Drittens, eine Untersuchung von kleinsten Änderungen viraler Genompopulationen während der Behandlung von Patienten mit dem Mutagen ribavirin die zum ersten Mal die mutagene Wirkung dieses Medikaments auf das Hepatitis C Virus mittels Tiefensequenzdaten nachweist.