Small multi-target compounds for the treatment of neurodegenerative pathologies like Alzheimer’s disease and glioblastoma

Abstract

Neurodegenerative pathologies like Alzheimer’s disease (AD), Down syndrome (DS) and glioblastoma are the main targets of the presented work. This project brought to the creation of a small library of selective inhibitors which interfere with the principal pathways involved in the development and progression of the above-mentioned pathologies. In particular, some of the primary goals achieved are: the development of selective compounds towards the kinase Dyrk1A, the discovery of dual-inhibitor compounds for the potential treatment of AD, and the development of multi-target molecules towards glioblastoma. Because of the complexity of the treated diseases, the multi-target approach was fundamental in order to avoid drug resistance, attack the pathologies by interfering with different pathways, and increase the chances to stop their progression. During this research project, we were able to test our compounds activities using a newly developed cellular kinase inhibitory assay acquiring further information on the behavior of our active compounds in a cellular environment.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich insbesondere mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Down-Syndrom und Glioblastom. Hierbei wurde eine kleine Bibliothek von selektiven Inhibitoren entwickelt, die in die Entstehung und das Fortschreiten der besagten Erkrankungen eingreifen. Insbesondere wurden folgende Hauptziele erreicht: die Entwicklung selektiver Inhibitoren der DyrK1A-Kinase, die Entdeckung dualer Inhibitoren zur möglichen Behandlung von Alzheimer und die Entwicklung von Wirkstoffen mit multiplen Angriffspunkten gegen das Glioblastom. Aufgrund der Komplexität der zu behandelnden Krankheiten war ein Multi-Target-Ansatz fundamental wichtig: um Arzneimittelresistenzen zu vermeiden, die Erkrankungen durch Angriff an verschiedenen Stellen der Signalwege zu bekämpfen, und die Chancen zu erhöhen, das Fortschreiten der Erkrankungen zu stoppen. Während des Forschungsprojektes konnten wir die Aktivität unserer Verbindungen in einem neu entwickelten zellbasierten Kinase-Hemmassay testen, wobei weitere Informationen über das Verhalten unserer Wirkstoffe in zellulärer Umgebung erhalten wurden.