Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-23120
Titel: Investigation of bacterial secondary metabolite pathways from Sorangium cellulosum
Sonstige Titel: Untersuchungen bakterieller Sekundärmetabolit-Biosynthesewege aus Sorangium cellulosum
Verfasser: Jungmann, Katrin
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2015
SWD-Schlagwörter: Myxobakterien
Biosynthese
Antibiotikum
Naturstoff
Sekundärmetabolit
Freie Schlagwörter: Sekundärmetabolite
myxobacteria
biosynthesis
antibiotics
natural products
secondary metabolites
DDC-Sachgruppe: 500 Naturwissenschaften
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: Natural products have always been an important source for new lead structures especially in the context of increasing resistance rates against contemporarily available antibiotics. In search of new antiinfectives it has proven to be advantageous to explore the secondary metabolome of yet unknown microorganisms and microoragnisms from ecological niches such as myxobacteria. Myxobacteria, soil-dwelling Gram-negative δ-proteobacteria, have repeatedly demonstrated their enormous potential as prolific produces of structurally diverse secondary metabolites in the last decades. Chlorotonil A, produced by the myxobacterium Sorangium cellulosum So ce 1525, apart from its structural peculiarities shows highly promising bioactivity against the problematic malaria pathogen Plasmodium falciparum. The biosynthesis of Chlorotonil A was elucidated whereas a comparison with the biosynthetic pathway of the related streptomycete metabolite anthracimycin allowed for insights into the underlying biosynthetic processes in greater depth. Moreover the chlorotonil biosynthetic gene cluster was successfully mobilized from So ce1525 and subsequently adapted for establishment of a platform for hetrologous expression. Using a semi-synthetic route, also first natural product derivatives, which are giving direction for further studies towards semi-synthesis of chlorotonil derivatives with enhanced pharmacokinetic properties, were generated. In addition, the biosynthesis of the two secondary metabolites maracen and maracin, produced by several Sorangium species and exhibting auspicious anti-tuberculosis activity, was investigated. In derogation of the classical approach, methods of synthetic biology were used to generate an artificial gene cluster based on the working hypothesis. The work accomplished paves the way for extended analysis of the biosynthetic processes and at the same time enables the installation of a system for heterologous expression of the pathway.
Naturstoffe sind seit jeher eine bedeutende Quelle auf der Suche nach neuen Leitstrukturen, insbesondere vor dem Hintergrund der sich verschärfenden Resistenzentwicklung gegen Antibiotika. Dabei hat es sich bewährt, bisher unerforschte Lebensräume und Mikroorganismen – wie beispielsweise Myxobakterien zu untersuchen. Myxobakterien – ubiquitär vorkommende Gram-negative δ-Proteobakterien - haben in den letzten Jahrzehnten ihre enorme Kapazität zur Produktion strukturell diverser Sekundärmetabolite unter Beweis gestellt. Aus dem Myxobakterium Sorangium cellulosum So ce1525 stammt der neuartige Sekundärmetabolit Chlorotonil A, der neben seinen strukturellen Besonderheiten auch sehr vielversprechende Bioaktivität, insbesondere gegen den problematischen Malariaerreger Plasmodium falciparum aufweist. Die Biosynthese dieses Sekundärmetaboliten konnte im Rahmen dieser Dissertation aufgeklärt werden. Zudem erlaubte ein Vergleich mit dem Biosyntheseweg des strukturell ähnlichen Streptomyceten-Sekundärmetaboliten Anthracimycin tiefergehende Einblicke in die zugrundeliegenden Biosyntheseprozesse. Weiterhin konnte der Chlorotonil Biosynthesegencluster mobilisiert und für die Etablierung einer Plattform zur heterologen Expression adaptiert werden. Darüber hinaus wurden auf semi-synthetischem Weg erste Derivate des Naturstoffes erzeugt, die wegweisend für erweiterte Studien mit dem Ziel der Herstellung bioaktiver Chlorotonil-Derivate mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften. Außerdem wurde die Biosynthese der beiden Sekundärmetabolite Maracen und Maracen, die ebenfalls von Vertretern der Gattung Sorangium produziert werden und vielversprechende Wirkung gegen Tuberkuloseerreger zeigen, untersucht. Anders als im klassischen Ansatz wurde hierbei mit Methoden der synthetischen Biologie ein artifizieller Gencluster anhand der Arbeitshypothese – Maracen/Maracin Biosynthese durch stufenweise enzymatische Unmwandlung von Eicosapentaensäure - erzeugt. Die durchgeführten Arbeiten ebnen den Weg für Untersuchungen der biosynthetischen Abläufe und ermöglichen gleichzeitig die Etablierung der heterologen Expression des Genclusters.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-63718
hdl:20.500.11880/23176
http://dx.doi.org/10.22028/D291-23120
Erstgutachter: Müller, Rolf
Tag der mündlichen Prüfung: 22-Jan-2016
SciDok-Publikation: 18-Feb-2016
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
Fachrichtung: NT - Pharmazie
Fakultät / Institution:NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät

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