Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-23117
Titel: Mode of action and resistance mechanism of griselimycin
Sonstige Titel: Wirkmechanismus und Resistenzmechanismus von Griselimycin
Verfasser: Kling, Angela
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2015
SWD-Schlagwörter: Streptomyces griseus
Antibiotikum
DNS-Polymerase <beta->
Replikation
Tuberkulose
Freie Schlagwörter: DNA-Klammer
griselimycin
DnaN
sliding clamp
tuberculosis
DDC-Sachgruppe: 500 Naturwissenschaften
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: Tuberculosis is a global infectious disease that caused an estimated 1.5 million deaths in 2013. The treatment of tuberculosis is additionally complicated by the emergence and spread of drug-resistant pathogens (Mycobacterium tuberculosis). Griselimycin and methylgriselimycin are natural compounds produced by Streptomycetes which exhibit activity against drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Cyclohexylgriselimycin is a synthetic analog of griselimycin that contains a cyclohexyl substitution and exhibits improved pharmacokinetic properties. In the present study the mode of action and the resistance mechanism of griselimycins in mycobacteria and the self-resistance mechanism against griselimycins in the griselimycin producer Streptomyces caelicus were elucidated. Griselimycins exhibit bactericidal activity against mycobacteria by inhibiting the interaction of the replicative DNA polymerase with the DNA polymerase beta subunit (the so-called sliding clamp) and thereby blocking the DNA replication. Griselimycin resistance in mycobacteria is mediated by target amplification. However, resistance is reversible and occurs with only low resistance frequency, and is accompanied by a considerable fitness loss. The self-resistance against griselimycins in Streptomyces caelicus is mediated by an additional analog of the sliding clamp, which in contrast to the conventional sliding clamp of Streptomyces caelicus binds griselimycins with a 3 – 4 orders of magnitude lower affinity.
Tuberkulose ist eine weltweit verbreitete Infektionskrankheit, die im Jahr 2013 geschätzte 1.5 Millionen Tote zur Folge hatte. Die Behandlung der Tuberkulose wird zudem durch die Entstehung und Verbreitung von arzneimittelresistenten Erregern (Mycobacterium tuberculosis) erschwert. Griselimycin und Methylgriselimycin sind Naturstoffe, die von Streptomyceten produziert werden und Aktivität gegen arzneimittelresistente Mycobacterium tuberculosis zeigen. Cyclohexylgriselimycin ist ein synthetisches Griselimycin-Analogon mit einer Cyclohexyl-Substitution und verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften. In der vorliegenden Studie wurden der Wirkmechanismus und der Resistenzmechanismus von Griselimycinen in Mykobakterien und der Eigenresistenzmechanismus gegen Griselimycine in dem Griselimycin-Produzenten Streptomyces caelicus aufgeklärt. Griselimycine wirken bakterizid auf Mykobakterien, indem sie die Bindung der replikativen DNA-Polymerase an die beta Untereinheit der DNA-Polymerase (die sogenannte DNA-Klammer) verhindern und dadurch die DNA Replikation blockieren. Eine Resistenz gegen Griselimycin in Mykobakterien wird durch eine Amplifikation des Target-Proteins vermittelt. Die Resistenz ist jedoch reversibel, erfolgt mit nur geringer Resistenzfrequenz und geht mit einem erheblichen Fitness-Verlust einher. Die Eigenresistenz gegen Griselimycine in Streptomyces caelicus wird durch ein zusätzliches Analogon der DNA-Klammer vermittelt, das im Gegensatz zu der konventionellen DNA-Klammer aus Streptomyces caelicus Griselimycine mit einer um 3 – 4 Zehnerpotenzen geringeren Affinität bindet.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-63633
hdl:20.500.11880/23173
http://dx.doi.org/10.22028/D291-23117
Erstgutachter: Müller, Rolf
Tag der mündlichen Prüfung: 27-Jan-2016
SciDok-Publikation: 4-Feb-2016
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
Fachrichtung: NT - Pharmazie
Fakultät / Institution:NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät

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