Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-23030
Titel: Dynamics of epigenetic reader proteins and their interplay with expression in development
Sonstige Titel: Dynamik der Epigenetische Reader Proteine und deren Zusammenspiel mit Expression in Entwicklung
Verfasser: Shanak, Siba
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2014
SWD-Schlagwörter: Exon
Salzeffekt
Freie Energie
Methylierung
Epigenetik
Freie Schlagwörter: DNA-Methylierung
MD-Simulationen
B-DNA
Z-DNA
epigenetische Markierungen
Exon-Verwendung
DNA methylation
MD simulations
free energy
salt effect
water
B-DNA
Z-DNA
epigenetic marks
differential exon usage
DDC-Sachgruppe: 570 Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: DNA methylation is a crucial epigenetic signal that modulates gene expression in time and space. Two pivotal forms of DNA methylation are C5-cytosine methylation and N6-adenine methylation. The emergence of distinct forms of DNA methylation poses the question why nature utilized several forms of DNA methylation to modulate gene expression. Thus, we present here conventional MD simulations and free energy calculations for the two forms of DNA methylation. First, we showed through free energy calculations that not all forms of methylated nucleic acid bases are more hydrophobic than the respective non-methylated bases. We used this insight to understand the consequent stability of naturally methylated DNA sequences and conducted further free energy calculations, which showed that nature favors specific sequence contents as targets for DNA methylation. We extended our scope to the specific binding of proteins to methylated DNA and showed that some proteins induce structural rearrangements of the DNA that are beneficial for the modulation of gene expression. We also shed light on the diverse enthalpic and entropic contributions to the binding process. Finally, we investigated the epigenetic codes that can modulate splicing and correlated our knowledge to exon expression. We studied this in human tissues across developmental stages. We found that alternative splicing correlates well with alternative read numbers of several epigenetic marks in genes crucial for development.
DNA-Methylierung ist ein wesentliches epigenetisches Signal um Genexpression anzupassen. Die beiden grundsätzlichen Methylierungsarten von DNA sind die C5-Cytosin-Methylierung und N6-Adenin-Methylierung. Die Entstehung verschiedenartiger Ausprägungen dieser Modifikation wirft die Frage auf warum sich die Natur mehrere Arten der Modifikation zur Expressionsregulierung zunutze macht. Dazu zogen wir Moleküldynamik-Simulationen als auch Freie Energie-Berechnungen für beide Methylierungsarten zu Rate. Zuerst zeigten wir anhand Berechnungen der Freien Energie dass nicht alle Formen methylierter Nukleinsäurebasen hydrophober als ihre nicht-methylierten Basen sind. Wir nutzten diese Erkenntnis um die daraus folgende Stabilität natürlich methylierter DNA-Sequenzen zu verstehen. Wir erweiterten unsere Untersuchungen auf das gezielte Binden von Proteinen an methylierter DNA und erkannten, dass einige Proteine strukturelle Umwandlungen der DNA herbeiführten, die die Regulierung der Genexpression begünstigen. Zusätzlich konnten wir Aufschluss über die unterschiedlichen enthalpischen und entropischen Beiträge des Bindeprozesses geben. Zuletzt überprüften wir epigenetische Marker auf der Ebene der DNA die das Spleißen steuern und korrelierten diese mit der Expression von Exons in menschlichem Gewebe über mehrere Entwicklungsstadien. Dabei stellten wir fest, dass das alternative Spleißen von Genen, die wichtig für die Entwicklung sind, eng mit einigen epigenetischen Signalen zusammenhängt.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-59868
hdl:20.500.11880/23086
http://dx.doi.org/10.22028/D291-23030
Erstgutachter: Helms, Volkhard
Tag der mündlichen Prüfung: 15-Jan-2015
SciDok-Publikation: 3-Feb-2015
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
Fachrichtung: NT - Biowissenschaften
Fakultät / Institution:NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät

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