Dissolution testing of powders for inhalation

Abstract

Especially for local treatment of lung diseases the respiratory tract is the target for inhalation medicines. In the future the lungs could also be entrance for inhalation therapies for systemic diseases. Besides a tendency in development of active pharmaceutical ingredients (API) to poorly soluble substances, there is also interest in producing controlled released inhalation dosage forms. Thus, for quality control or decision support in development in vitro dissolution measurement would become mandatory. Therefore, appropriate dissolution techniques need to be established. Aim of this thesis was the evaluation of different dissolution techniques and the determination of impact factors on the dissolution process. For the experiments different poor and one good soluble API as model substances were used. It could be shown that the membrane material for dose collection of the fine particles has to be chosen carefully. For achieving a mono layer and homogenous particle distribution on the membrane different dose collection systems were tested. The most suitable is a modified Andersen cascade impactor with a stage extension allowing particle sedimentation. Each of the tested dissolution techniques showed individual advantages and disadvantages. In summary the modified flow through cell was not appropriate, the µDiss and the modified Franz cell showed only a limited usability. As most suitable techniques a modified Transwell® system and the paddle apparatus with membrane holder were identified.

Die Lunge dient vor allem bei Erkrankungen der unteren Atemwege als lokaler Applikationsort inhalativer Wirkstoffe. In Zukunft kann die Lunge auch als Eintrittspforte für inhaltive Arzneiformen mit systemischer Wirkung in den Fokus rücken. Schlecht lösliche Arzneistoffe, aber auch Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreiset-zung werden den Einsatz von in vitro Dissolution Techniken zur Qualitätskontrolle, aber auch während der Entwicklung erforderlich machen. Dafür ist jedoch die Etablierung geeigneter Techniken erforderlich. Ziel dieser Arbeit war die Bewertung verschiedener Dissolutionmethoden und die Untersuchung möglicher Einflussfaktoren auf den Auflöseprozess. Mit Hilfe schlechtlöslicher und einem gut löslichen Wirkstoff sollten die Techniken untersucht und die Stärken und Schwächen analysiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass das Membranmaterial, auf dem der Feinanteil abgeschieden wird, sorgfältig ausgewählt werden muss. Zum Erreichen einer gleichmäßigen einschichtigen Partikelbelegung wurden verschiedene Systeme untersucht. Es wurde ein modifizierter Andersen Kaskaden Impaktor mit einer Stageverlängerung, die das Sedimentieren der Partikel ermöglicht, als am geeignetsten identifiziert. Jede der getesteten Dissolutionmethoden wies Vor- und Nachteile auf. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die modifizierte Durchflusszelle ungeeignet ist und µDiss und modifizierte Franz Zelle nur bedingt einsetzbar sind. Das Transwell® System und die Paddleapparatur mit Membranhalter haben sich als sehr gut geeignet erwiesen.