Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-22914
Titel: Inhibition of 17β-HSD1: SAR of bicyclic substituted hydroxyphenylmethanones and discovery of highly potent inhibitors enabling a proof of principle study in rodents
Verfasser: Ahmed, Ahmed Saad Abdelsamie
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2013
SWD-Schlagwörter: Brustkrebs
Endometriose
Nagetiere
Freie Schlagwörter: human/rodents 17β-HSD1 inhibitors
proof of principle
SAR of SBHs
endometriosis
DDC-Sachgruppe: 500 Naturwissenschaften
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: Estradiol is the most potent estrogen in humans. It is known to be involved in development and proliferation of estrogen dependent diseases such as breast cancer and endometriosis. The last step of its biosynthesis is catalyzed by 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β- HSD1) which consequently is a promising target for the treatment of these diseases. Recently, we reported on bicyclic substituted hydroxyphenylmethanones (BSHs) as potent inhibitors of 17β-HSD1. Our goal in this study was to obtain a suitable candidate for proof of principle (PoP) study in an animal disease model for endometriosis. At a first stage, we focused on rational structural modifications in this compound class with the aim of gaining more insight into its structure-activity relationship (SAR). At a second stage, supplementary substituents were added to the most active core to enhance activity towards both human and rodent 17β-HSD1 enzymes. Thus, the most potent nonsteroidal inhibitors of h17β-HSD1 described so far have been discovered. Furthermore, a successful strategy was applied to improve the metabolic stability in human liver microsomes (S9 fraction). Compound II.43, one of the most interesting h17β-HSD1 inhibitors in this study, showed a very good metabolic stability towards both phase I and II in human liver microsomes (S9 fraction), with 72 % remaining after 60 min. In addition, inhibition of rodent 17β-HSD1 was significantly improved. Compound II.47 could be considered a possible candidate for a PoP study (63 % inhibition of rat 17β-HSD1 @ 250 nM).
Estradiol ist das potenteste Estrogen beim Menschen. Es ist bekanntermaßen an Entstehung und Fortschreiten Estrogen-abhängiger Erkrankungen wie Brustkrebs und Endometriose beteiligt. Der letzte Schritt seiner Biosynthese wird durch 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 (17β-HSD1) katalysiert. Daher ist dieses Enzym ein vielversprechendes Target für die Behandlung dieser Erkrankungen. Kürzlich berichteten wir über bicyclisch substituierte Hydroxyphenylmethanone (BSHs), die potente Inhibitoren der 17β-HSD1 darstellen. Das Ziel der vorliegenden Studie bestand darin, einen Wirkstoff-Kandidaten zu erhalten, der für die Indikation Endometriose eine proof of principle- (PoP-)Studie in einem Krankheitsmodell am Tier (Nager) ermöglicht. Dazu wurden zunächst rationale Strukturmodifikationen durchgeführt, die das Ziel hatten, die Struktur-Wirkbeziehungen (SAR) dieser Wirkstoffklasse zu beleuchten. Aus den resultierenden Verbindungen wurde anschließend diejenige mit den interessantesten biologischen Eigenschaften ausgewählt, um durch Einfügen weiterer Substituenten die Hemmaktivität sowohl gegenüber der humanen als auch gegenüber Nager-17β-HSD1 weiter zu steigern. Aus diesen Arbeiten gingen die potentesten nichtsteroidalen Inhibitoren der humanen 17β-HSD1 hervor, die bisher beschrieben wurden. Darüber hinaus wurde erfolgreich eine Strategie zur Verbesserung der metabolischen Stabilität in humanen Lebermikrosomen (S9-Fraktion) angewandt. Verbindung II.43, eine der interessantesten Verbindungen der Studie, zeigt eine sehr hohe metabolische Stabilität: Nach 60 minütiger Inkubation liegen 72 % der Verbindung unverändert vor. Auch die Hemmung des Nager-Enzyms konnte signifikant verbessert werden. Verbindung II.47 kann als möglicher Kandidat für eine PoP-Studie an der Ratte angesehen werden (63 % Hemmung der Ratten-17β-HSD1 bei 250 nM).
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-55685
hdl:20.500.11880/22970
http://dx.doi.org/10.22028/D291-22914
Erstgutachter: Hartmann, Rolf W.
Tag der mündlichen Prüfung: 22-Nov-2013
SciDok-Publikation: 26-Nov-2013
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
Fachrichtung: NT - Pharmazie
Fakultät / Institution:NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät

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