Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-22835
Titel: Mode-of-Action studies on cytostatic compounds from myxobacteria : antimitotic pretubulysins and actin-targeting chondramides
Sonstige Titel: Wirkmechanistische Untersuchungen zytostatischer Substanzen aus Myxobakterien :antimitotisch wirksame Prätubulysine und Aktin-stabilisierende Chondramide
Verfasser: Herrmann, Jennifer
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2012
SWD-Schlagwörter: Naturstoff
Myxobakterien
Sekundärmetabolit
Freie Schlagwörter: Wirkmechanismus
Prätubulysine
Chondramide
myxobacteria
mode-of-action
natural products
pretubulysins
chondramides
DDC-Sachgruppe: 500 Naturwissenschaften
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: Myxobacteria have proven to be highly valuable as sources of natural products since they produce a variety of secondary metabolites with unique structures. These natural products often exhibit astonishing biological activities with a new mode-of-action. This thesis provides new insights into the mode-of-action of the myxobacterial metabolite pretubulysin. Synthetic pretubulysin and some of its derivatives, which are available in gram-scale quantities, were characterized and bioactivity studies clearly showed the compounds’ ability to depolymerize microtubules. Pretubulysin treatment consequently leads to mitotic arrest and the induction of apoptosis in cultured mammalian cells. Furthermore, important structure-activity relationships were elucidated by comparing several synthetic analogs. Another topic of this thesis was the implementation of high-content screening for bioactivity-guided isolation of secondary metabolites from myxobacteria. For this purpose, Chondromyces sp. extracts were subjected to several in-depth cell-based assays, which resulted in the discovery of over 30 new chondramide derivatives. Compounds of this class are described to target actin filaments with a phalloidin-like binding mode. In addition to structure-activity relationship insights, the biological evaluation of purified compounds provided evidence for a putative second target for some brominated analogs of this exciting class of natural products.
Myxobakterien haben sich als sehr nützliche Naturstoffproduzenten erwiesen, da sie eine Vielzahl von Sekundärmetaboliten mit einzigartigen Strukturen liefern. Diese Naturstoffe besitzen darüber hinaus häufig biologische Aktivität und weisen neuartige Wirkmechanismen auf. Diese Arbeit vermittelt erste Einblicke in den Wirkmechanismus des myxobakteriellen Metabolits Prätubulysin. Synthetisches Prätubulysin und einige Derivate davon sind in größeren Mengen verfügbar und wurden im Zuge dieser Arbeit charakterisiert. Durch diese Bioaktivitätsstudien konnte eindeutig gezeigt werden, dass Prätubulysine zu einer Depolymerisation von Mikrotubuli führen und im Weiteren einen mitotischen Arrest und Apotose in kultivierten Säugerzellen induzieren. Durch vergleichende Studien mit mehreren synthetischen Analoga konnten darüber hinaus wichtige Struktur-Aktivitäts-Beziehungen hergeleitet werden. Ein weiteres Thema dieser Arbeit war die Implementierung von High-Content-Screening für die bioaktivitätsgeleitete Aufreinigung von Sekundärmetaboliten aus Myxobakterien. Im Laufe der Untersuchungen wurden so über 30 neue Chondramid-Derivate in Extrakten von Chondromyces sp. gefunden und zum Teil isoliert. Die biologische Evaluierung der Reinstoffe, die eine Polymerisation von G-Aktin induzieren, erbrachte wichtige Struktur-Aktivitäts-Beziehungen. Außerdem lieferten zellbasierte und in vitro-Studien im Falle von bromierten Analoga Hinweise auf ein vermeintliches zweites zelluläres Target.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-49949
hdl:20.500.11880/22891
http://dx.doi.org/10.22028/D291-22835
Erstgutachter: Müller, Rolf
Tag der mündlichen Prüfung: 12-Nov-2012
SciDok-Publikation: 22-Nov-2012
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
Fachrichtung: NT - Pharmazie
Fakultät / Institution:NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät

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