Gezielte Eingriffe in die Steroidbiosynthese durch CYP Inhibitoren zur Entwicklung neuartiger Therapeutika für die Behandlung von Prostatakarzinom und Metabolischem Syndrom

Abstract

An der menschlichen Steroid-Biosynthese sind sechs CYP Enzyme beteiligt. Vier davon stellen sehr interessante Targets zur Entwicklung neuer Medikamente für die Therapie einer Reihe von hormonabhängigen Krankheiten dar. In dieser Arbeit wurden zwei Targets ausgewählt, zum einen das Schlüsselenzym der Androgenbiosynthese, CYP17, und zum anderen CYP11B1, welches den entscheidenden Schritt in der Cortisolbiosynthese darstellt. Design und Synthese der vorgestellten CYP17 Inhibitoren, die zur Therapie des hormonabhängigen Prostatakarzinoms dienen können, wurden ausgehend von bekannten biphenylischen Grundstrukturen entwickelt. Die dabei entstandenen Inhibitoren konnten, mit IC50 Werten bis zu 52 nM, sowohl bezüglich ihrer Aktivität zum Target CYP17 als auch hinsichtlich ihrer Selektivität gegenüber einer Reihe von weiteren CYP Enzymen stark optimiert werden. Die vorgestellten CYP11B1 Inhibitoren wurden ausgehend von einem Etomidat-basierten Design Konzept entwickelt. Die so gefundenen CYP11B1 Inhibitoren stellen die ersten selektiven Hemmstoffe dieses Enzyms dar. Eine besondere Herausforderung bei der Optimierung dieser Verbindungen war die Selektivität zum mit 93 % hochhomologen CYP11B2. Mit bis zu 49facher Selektivität gegenüber CYP11B2 und gleichzeitig hoher Hemmaktivität gegenüber CYP11B1 mit IC50 Werten im bis zu einstelligen nanomolaren Bereich war der durchgeführte Ansatz erfolgreich. Nach erweiterten pharmakologischen Untersuchungen und gegebenenfalls erforderlichen strukturellen Optimierungen sollen aus den vorgestellten Substanzklassen Entwicklungskandidaten hervorgehen.

Six CYP enzymes are involved in human steroid biosynthesis. Four of them constitute very interesting targets for the development of new drugs in order to treat a variety of hormone-dependent diseases. Herein, two targets were selected: on the one hand, CYP17, the key-enzyme in androgen biosynthesis and on the other hand CYP11B1, catalyzing the main step in cortisol biosynthesis. Design and synthesis of the investigated CYP17 inhibitors, which should be promising drugs in the treatment of hormone dependent prostate cancer were developed outgoing from known biphenylic core-structures. Optimization of these compounds yielded inhibitors with IC50 values as low as 52 nM, which showed strong activity toward the target CYP17 as well as high selectivity toward a broad range of further CYPs. The herein presented CYP11B1 inhibitors were developed outgoing from an etomidate-based design concept and are the first selective inhibitors of this enzyme. Particularly challenging was the optimization of these compounds regarding their selectivity toward the 93 % homologuos CYP11B2. With up to 49fold selectivity toward CYP11B2 and at the same time high inhibitory activity toward CYP11B1 in the low nanomolar range, the development was successful. In conclusion, after extended pharmacological testing, and, if required, further structural optimisation, the presented class of substances should give rise to new developmental candidates.