A powerful combination of computational methods on the road toward potent non-steroidal inhibitors of steroidogenic enzymes involved in hormone-dependent diseases

Abstract

Different computational methods have been applied to the development of non-steroidal inhibitors of steroidogenic enzymes for the treatment of hormone-sensitive diseases, like breast and prostate cancer and hypertension. A high-quality homology model of CYP17 was created and used for docking studies. Three binding modes were identified and SAR for different CYP17-inhibitor classes, substantiated by ab initio calculations, could be derived and used in further drug design leading to improved potency. Docking studies and ligand cluster analysis for a series of CYP19 inhibitors resulted in a binding mode, well explaining their different inhibitory potencies. The derived SAR were used in ongoing drug design, resulting so far in highly potent CYP19 inhibitors. The kinetic cycle of 17β-HSD1 was hypothesized based on biochemical data, analysis of the crystal structures and a multi-trajectory MD approach and provided insights in protein motion. These were translated into the drug design process. An ensemble docking study was performed for bis(hydroxyphenyl)-arenes, potent 17β-HSD1 inhibitors, and two conformation-dependent binding modes were identified. MD simulations and quantum-chemical calculations identified one of them as the more plausible, suggesting this class of compounds to dysfunction the enzyme dynamics. Two pharmacophore models were derived from CYP11B2 inhibitors and combined into a ligand- and structure-based approach, which led to a new class of potent CYP11B2 inhibitors.

Verschiedene computergestützte Methoden wurden in der Entwicklung von nicht-steroidalen Hemmstoffen steroidogener Enzyme angewandt. Diese Inhibitoren sollen zur Behandlung hormon-abhängiger Krankheiten eingesetzt werden. Ein qualitativ-hochwertiges CYP17 Homologiemodell wurde erstellt und in Docking Studien verwendet. Drei Bindungsmodi konnten identifiziert werden und Struktur-Wirkungsbeziehungen wurden für verschiedene CYP17 Hemmstoffklassen abgeleitet und erfolgreich in eine weitere Hemmstoffentwicklung eingebaut. Dockingstudien und Clusteranalysen einer Reihe von CYP19 Inhibitoren ergaben einen plausiblen Bindungsmodus und die daraus gewonnenen Erkenntnisse führten in laufenden Projekten zu höchst potenten Hemmstoffen. Der kinetische Zyklus von 17β-HSD1 wurde postuliert basierend auf biochemischen Literaturdaten, Kristallstrukturenanalyse und einem multiplen MD-Ansatz, welcher wichtige Einblicke in die Dynamik des Enzyms lieferte. Diese wurden als ensemble docking Ansatz in die Entwicklung einer Klasse hochpotenter 17β-HSD1 Inhibitoren eingebaut und ergaben zwei Enzymkonformations-abhängige Bindungsmodi. MD-Simulationen und quantenchemische Methoden identifizierten einen davon als plausibler. Dabei scheinen Substanzen dieser Klasse die Enzymdynamik zu stören. Zwei Pharmakophormodelle wurden basierend auf CYP11B2-Hemmstoffen erstellt und in einen Ligand- und Struktur-basierten Ansatz eingebaut. Dieser führte zu einer neuen Klasse von potenten und selektiven CYP11B2-Inhibitoren.