Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-22644
Titel: Studies on the biosynthesis of complex natural products from myxobacteria
Sonstige Titel: Untersuchungen zur Biosynthese komplexer Naturstoffe aus Myxobakterien
Verfasser: Buntin, Kathrin
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2010
SWD-Schlagwörter: Biosynthese
Myxobakterien
Polyketid-Synthasen
Freie Schlagwörter: Naturstoffe
nichtribosomale Peptidsynthetasen
biosynthesis
natural products
myxobacteria
PKS
NRPS
DDC-Sachgruppe: 500 Naturwissenschaften
Dokumentart : Dissertation
Kurzfassung: Many myxobacterial natural products display unusual structural features and/or a novel bioactivity, making these secondary metabolites attractive targets for study. This thesis describes the elucidation of the biosynthetic pathways to the ajudazols and thuggacins in Chondromyces crocatus Cm c5 and the thuggacins in Sorangium cellulosum So ce895. Using experiments in vitro and in vivo, we have shown that the thioesterase (TE) domain of the ajudazol assembly line "chaperones'; the formation of the characteristic isochromanone ring, thus placing it within a novel class of TE enzymes. In addition, we have demonstrated the involvement of two P450 enzymes in post-assembly line modification of ajudazol. Distinct variants of the anti-tuberculosis macrolide thuggacins are produced by C. crocatus and S.cellulosum. The basis for this architectural diversity has been elucidated by identifying the biosynthetic pathways in both myxobacteria, and comparing them in detail. In the course of this analysis, a crotonyl-CoA reductase/carboxylase homologue was discovered in the S. cellulosum thuggacin gene cluster, and was shown to participate in the assembly of an unusual hexyl side chain. Moreover, evidence was provided that the distinct pattern of hydroxylation observed in the C. crocatus and S. cellulosum thuggacins may results from variable action of a conserved FMN-dependent monooxygenase. Finally, we report experiments to probe the formation of the pyrrole starter unit in leupyrrin biosynthesis in Sorangium cellulosum So ce690, and the biochemical investigation of the mechanism by which the disorazol dilactone structure is generated in Sorangium cellulosum So ce12.
Viele myxobakterielle Naturstoffe haben strukturelle Besonderheiten und/oder weisen eine neuartige biologische Aktivität auf. Im Rahmen dieser Arbeit wurde unter anderem die Biosynthese von Ajudazol und Thuggacin in Chondromyces crocatus Cm c5 und von Thuggacin in Sorangium cellulosum So ce 895 aufgeklärt. Für die Biosynthese von Ajudazol konnte gezeigt werden, dass die Thioesterase (TE) Domäne am Ende des Multienzymkomplexes die Bildung des Isochromanonrings unterstützt und auf Grund der katalysierten Reaktion eine neue Klasse von TE Domänen bildet. Des Weiteren wurde die Rolle zweier P450 Enzyme, die an der Modifikation des Ajudazolgrundgerüstes beteiligt sind nachgewiesen. C. crocatus und S. cellulosum produzieren strukturell unterschiedliche Varianten des antimycotischen Sekundärstoffes Thuggacin. Durch die Identifizierung, Charakterisierung und dem anschließendem Vergleich der beiden Biosynthesewege konnten die entsprechenden enzymatischen Mechanismen, die zu den strukturellen Unterschieden führen, aufgeklärt werden. So konnte gezeigt werden, dass im S.cellulosum Biosyntheseweg ein zu Crotonyl-CoA-Reduktasen/Carboxylasen homologes Enzym für den Einbau der Hexyl-Seitenkette verantwortlich ist. Die unterschiedlichen Hydroxylierungen beruhen vermutlich auf der variablen Aktivität einer FMN abhängigen Monooxygenase, deren Funktion in C.crocatus nachgewiesen wurde. In weiteren Experimenten wurden die Entstehung der Pyrrolstartereinheit in der Leupyrrinbiosynthese in Sorangium cellulsoum So ce690 und die Bildung des Disorazol Dilactons in Sorangium cellulosum So ce12 biochemisch untersucht.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-31526
hdl:20.500.11880/22700
http://dx.doi.org/10.22028/D291-22644
Erstgutachter: Müller, Rolf
Tag der mündlichen Prüfung: 27-Mai-2010
SciDok-Publikation: 9-Jun-2010
Fakultät: Fakultät 8 - Naturwissenschaftlich-Technische Fakultät III
Fachrichtung: NT - Pharmazie
Fakultät / Institution:NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät

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