Natural polysulfides- reactive sulfur species from Allium with applications in medicine and agriculture

Abstract

Natural sulfur compounds from plants, bacteria, fungi and animals frequently exhibit interesting biological activities, such as antioxidant, antimicrobial and anticancer activity. Considering the recent developments in medicine (e.g. oxidative stress in ageing, antibiotic resistant bacteria, and selective anticancer agents) and Agriculture (e.g. 'green'; pesticides), several of these compounds have become the focus of interdisciplinary research. Among the various sulfur agents isolated to date, polysulfides, such as diallyltrisulfide, diallyltetrasulfide (from garlic) and dipropyltrisulfide, dipropyltetrasulfide (from onion), are of particular interest, since they combine an unusual chemistry and biochemical mode(s) of action with a distinct biological activity, which includes antimicrobial activity and cytotoxicity against certain cancer cells. As part of this PhD thesis, the activity of diallyltrisulfide and diallyltetrasulfide against the fairly 'robust'; Caco-2 colon cancer cell line and induction of apoptosis and cell cycle arrest in U937 cells have been confirmed. Accordingly, diallyltetrasulfide triggered the programmed cancer cell death- both via the extrinsic and intrinsic pathway. Similarly, these polysulfides showed a good activity in nematode toxicity assays considering them as potential green nematicides. Controls with the long chain carbon analogue 1,9-decadiene eliminate the possibility of solely lipophilic effects of diallyltetrasulfide and, together with the 'ranking'; of activity, point toward a special sulfur redox chemistry which emerges when shifting from the di- to the trisulfide. The electrochemical studies and thiol oxidation assays, however, count against the notion of diallyltrisulfide and diallyltetrasulfide as effective oxidants. On the contrary, the rather negative oxidation and reduction potentials associated with these agents point toward a reducing chemistry, which is confirmed in the Nitrotetrazolium Blue assay. It is therefore likely that diallyltrisulfide and diallyltetrasulfide are reduced inside the cancer cells to perthiols and hydropolysulfides, which in turn trigger a lethal oxidative burst via superoxide radical anion formation. Further interdisciplinary studies are required to investigate in more detail the rather complicated chemical and biochemical processes which ultimately may explain the biological activity which is clearly associated with many natural polysulfides.

Natürliche Schwefelverbindungen von Pflanzen, Bakterien, Pilzen und Tieren zeigen oft interessante biologische Aktivitäten, wie antioxidative, antimikrobiale und Antikrebs-Wirkungen. Angesichts der derzeitigen Entwicklung in Medizin (z.B. oxidativer Stress beim Alterungsprozess, gegen Antibiotika resistente Bakterien und selektive Antikrebs-Mittel) und Landwirtschaft (z.B. "grüne" Pestizide) haben verschiedene dieser Verbindungen ein besondeses Augenmerk in interdisziplinärer Forschung erhalten. Unter diversen bislang isolierten Schwefel-Agenzien sind Polysulfide, wie Diallyltrisulfid, Diallyltetrasulfid (von Knoblauch), so wie Dipropyltrisulfid und Dipropyltetrasulfid (von Zwiebeln) von besonderem Interesse, und diese Verbindungen vereinen eine ungewöhnliche Chemie und biochemische Wirkungsweise mit einer ausgeprägten biologischen Aktivität, welche antimikrobiale Aktivität and Zytotoxizität gegenüber bestimmten Krebszellen umfasst, Als Teil dieser Dissertation wurde die Aktivität von Diallyltrisulfid und Diallyltetrasulfid gegen die "robuste" Caco-2 Darmkrebs-Zellinie, so wie die Induktion von Apoptose und Zellzyklus-Arrest in U937-Zellen bestätigt. Dementsprechend löst Diallyltetrasulfid programmierten Zelltod über den extrinsischen als auch den intrinsischen Weg aus. Gleichermaßen zeigten diese Polysulfide eine gute Aktivität im Nematoden-Toxizitäts-Assay, welches sie als potenzielle grüne Nematizide im Betracht ziehen lässt. Durch Kontrollen mit dem langkettigen Kohlenstoff-Analogen 1,9-Decadien lässt sich die Möglichkeit der alleinigen lipophilen Effekte von Diallytetrasulfid ausschließen, was zusammen mit dem "Ranking" der Aktivitäten auf eine besondere Schwefel-Redoxchemie hindeutet, wie sie beim Übergang vom Di- zum Trisulfid auftritt. Die elektrochemischen Studien und Thiol-Oxidations-Assays sprechen gegen Diallyltrisulfid und Diallyltetrasulfid als effektive Oxidantien. Im Gegensatz, die eher negativen Oxidations- und Reduktionspotentiale deuten auf eine Reduktionschemie hin, welches durch das Nitrotetrazoliumblau-Assay bestätigt wurde. Deshalb ist es wahrscheinlich, dass Diallyltrisulfid und Diallyltetrasulfid in Krebszellen zu Perthiolen und Hydropolysulfiden reduziert werden, die wiederum einen letalen oxidativen Burst durch Superoxid-Radikalanionen-Bildung auslösen.