Synthese und Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Boswelliasäuren und deren Derivaten

Abstract

Extrakte und Verreibungen des Weihrauchharzes Olibanum von Boswellia serrata werden wegen ihrer antiinflammatorischen Wirkung seit Jahrtausenden in der indischen Volksmedizin Ayurveda eingesetzt. Als wirksame Bestandteile wurden so genannte beta-Boswelliasäuren identifiziert, die zur Substanzklasse der pentazyklischen Triterpene gehören und bis dato als spezifische Inhibitoren der 5-Lipoxygenase betrachtet werden. Die Anbindung von beta-Boswelliasäuren an EAH Sepharose 4B® ermöglichte durch die Identifikation dreier neuer Targets einen Beitrag zur Aufklärung des Wirkungsmechanismus dieser Substanzen, weshalb beta-Boswelliasäuren nicht länger als spezifische Inhibitoren der 5-Lipoxygenase zu betrachten sind. Die Synthese zahlreicher Derivate ermöglichte die Durchführung von Aktivitätsmessungen an neuen und bekannten Targets zur Aufstellung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Motivation für die Synthesen waren gezielte Molecular Modeling Berechnungen sowie der Wunsch, das hydrophobe Grundgerüst hydrophiler zu machen und bereits bestehende Synthesemethoden zu verbessern. Durch die Umsetzung von beta-Boswelliasäuren mit Gallussäure gelang die Darstellung eines potenten 5-Lipoxygenase-Inhibitors, dessen Wirkung auf einer dualen Hemmung des Enzyms beruht. Die Targetfishing-Experimente sowie die Aktivitätsmessungen wurden in Kooperation mit der Arbeitsgruppe WERZ (Universität Tübingen) durchgeführt.

Extracts and preparations of frankincense from Boswellia serrata are used in Indian folk medicine Ayurveda due to their anti-inflammatory activity for thousands of years. The so called beta-boswellic acids which belong to the class of pentacyclic triterpenes were identified as effective components and are so far regarded as specific inhibitors of 5-lipoxygenase. The immobilization of beta-boswellic acids at EAH Sepharose 4B™ enabled the identification of three new targets of these compounds, giving new insights into the mode of action of beta-boswellic acids. Therefore they should no longer be regarded as specific inhibitors of 5-lipoxygenase. Motivated by selective molecular modeling calculations as well as the wish to make the hydrophobic basis more hydrophilic and to improve already existing synthetic methods, numerous derivatives of beta-boswellic acids were synthesized. Their activities were tested with different targets to establish structure-activity-relationships. The reaction of beta-boswellic acids with gallic acid led to a potent 5-lipoxygenase inhibitor which inhibits the enzyme by two different mechanisms. Targetfishing experiments as well as the activity tests were carried out in cooperation with the group of Prof. Dr. WERZ (University Tübingen).