Please use this identifier to cite or link to this item: doi:10.22028/D291-22333
Title: Synthesis and evaluation of selective inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2) of the naphthalene and dihydronaphthalene type for the treatment of congestive heart failure and myocardial fibrosis
Other Titles: Synthese und Evaluierung von selektiven Hemmstoffen der Aldosteronsynthase (CYP11B2) vom Typ Naphthaline und Dihydronaphthaline zur Behandlung von Herzinsuffizienz und Myokardfibrose
Author(s): Voets, Marieke
Language: English
Year of Publication: 2006
SWD key words: Cytochrom P-450
Chemische Synthese
Free key words: Aldosteronsynthase
nichtsteroidale Hemmstoffe
aldosterone synthase
nonsteroidal inhibitors
Suzuki coupling
DDC notations: 540 Chemistry
Publikation type: Dissertation
Abstract: The aim of this work was to design and synthesize potent and highly selective CYP11B2 inhibitors, which could be used for the treatment of congestive heart failure and myocardial fibrosis. We have synthesized different heteroaryl substituted naphthalenes, dihydronaphthalenes and indenes. The compounds were tested for inhibitory activity towards human CYP11B2 and the active inhibitors were also tested towards CYP11B1 to obtain information about selectivity. Selectivity towards other steroidogenic CYP enzymes, CYP19 and CYP17, was evaluated as well. The best naphthalene compound was the 3-(6-methoxy-2-naphthyl)pyridine 21 (IC50 CYP11B2 = 6 nM) with a selectivity factor of 263. The 6-methoxy dihydronaphthalene 53 showed the best potency (IC50 CYP11B2 = 2 nM) in the dihydronaphthalene class of compounds; the 5-methoxy indene 52 was very active (IC50 CYP11B2 = 4 nM) and had an exceptional selectivity factor of 1421, displaying the best selectivity profile described until now. Docking and molecular dynamics studies using the homology modelled CYP11B2 protein model were performed to explain some very interesting structure-activity relationships. The potent and selective compounds were tested in adult male rats after stimulation with ACTH. Permeability screening using Caco-2 cells, metabolic stability studies with rat liver microsomes and pharmacokinetic profiling were performed as well.
Das Ziel dieser Arbeit war das Design und die Synthese potenter und hochselektiver CYP11B2 Inhibitoren, potentielle Therapeutika zur Behandlung von Herzinsuffizienz und Myokardfibrose. Verschiedene Heteroaryl-substituierte Naphthaline, Dihydronaphthaline und Indene wurden hergestellt. Die Verbindungen wurden auf Hemmaktivität gegenüber menschlichem CYP11B2 getestet und die aktiven Inhibitoren wurden ebenfalls gegenüber CYP11B1 evaluiert, um Informationen über die Selektivität zu erhalten. Selektivität gegenüber anderen steroidogenen CYP Enzymen, CYP19 und CYP17, wurde ebenfalls ermittelt. Die beste Naphthalin Verbindung war das 3-(6-Methoxy-2-naphthyl)pyridin 21 (IC50 CYP11B2 = 6 nM), das einen Selektivitätsfaktor von 263 aufwies. Das 6-Methoxy-Dihydronaphthalin 53 zeigte die beste Potenz (IC50 CYP11B2 = 2 nM); das 5-Methoxy-Inden 52, war sehr aktiv (IC50 CYP11B2 = 4 nM) und hatte einen extrem hohen Selektivitätsfaktor von 1421. Diese Verbindung ist somit die selektivste Verbindung, die bislang entwickelt wurde. Docking und Moleküldynamikstudien wurden mit einer Homologie modellierten CYP11B2 Proteinstruktur durchgeführt, um einige der interessanten Strukturwirkungsbeziehungen zu erklären. Die potenten und selektiven Hemmstoffe 21 und 53 wurden an erwachsenen männlichen Ratten nach Stimulation mit ACTH getestet. Ein Permeabilitätsscreening unter Verwendung von CaCo-2-Zellen, Studien zum Metabolismus mit Rattenlebermikrosomen und pharmacokinetischen Profiling wurden auch durchgeführt.
Link to this record: urn:nbn:de:bsz:291-scidok-6668
Advisor: Hartmann, Rolf W.
Date of oral examination: 10-Mar-2006
Date of registration: 6-Sep-2006
Faculty: NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät
Department: NT - Pharmazie
Collections:SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes

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